超聲波合成2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺

胡歡歡 ， 李敬芬

(湖州師范學(xué)院, 浙江　湖州　313000)

摘要：在超聲波輻射下，以2-氨基-5-硝基噻唑、水楊酰氯為反應(yīng)原料，四氫呋喃為溶劑合成制得2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺。并通過正交設(shè)計方法確定了合成的最佳反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為50 ℃、超聲波功率為100 W、反應(yīng)時間為0.5 h，收率可達(dá)90.2 %。

關(guān)鍵詞：超聲波；2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺；合成

收稿日期：2014-11-17

基金項目：浙江省2014年度大學(xué)生科技創(chuàng)新項目“超聲波合成鄰[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯(2014R425001)”。

作者簡介：胡歡歡(1991-)，女，本科，主要從事藥物中間體合成研究；李敬芬(1964-)，女，教授，主要從事藥物中間體合成研究。

中圖分類號：T Q463+.53；O657.33

Ultrasonic Synthesis of 2-(5-nitro-2-thiazolyl) Salicylamide

HU Huan-huan , LI Jing-fen

(Huzhou Teachers College, Huzhou313000,China)

Abstract:Under ultrasonic radiation, with 2-amino -5-nitro thiazolyl, salicylic acid chloride as the raw material, the 2-(5-nitro -2-thiazolyl) salicylamide can be produced from the synthesis of tetrahydrofuran. And the optimal reaction conditions are obtained through orthogonal design with the best reaction requirements of the 50℃, 100 W ultrasonic power , 0.5 h reaction time, and the up to 90.2 % yield.

Key words:ultrasonic; 2-(5-nitro -2-thiazolyl) salicylamide; synthesis

2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺是合成治療寄生蟲病的一種新藥鄰[N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰]苯酚乙酸酯(硝唑尼特)的重要中間體[1、2、3]。報道[1]采用2-氨基-5-硝基噻唑和水楊酰氯為反應(yīng)物，三乙胺作縛酸劑制備目標(biāo)產(chǎn)物2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺，但反應(yīng)時間較長。超聲作為一種特殊的能量作用形式，聲空化作用時間短，釋放出高能量。眾多研究表明[4]，超聲波可以促進(jìn)很多有機反應(yīng)的進(jìn)行，縮短反應(yīng)時間，提高產(chǎn)率，與傳統(tǒng)合成法相比具有明顯優(yōu)勢。本文采用超聲波輻射催化、以2-氨基-5-硝基噻唑和水楊酰氯為反應(yīng)原料，嘗試分別采用三乙胺、K2CO3、吡啶三種堿作縛酸劑，以四氫呋喃、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺三種物質(zhì)為溶劑合成目標(biāo)產(chǎn)物。合成反應(yīng)式如下：

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

KQ-5200DE 型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；WRS-1A數(shù)字熔點儀(北京塞多利斯科學(xué)儀器有限公司)；BS124S 型電子天平(北京塞多利斯科學(xué)儀器有限公司)。2-氨基-5-硝基噻唑、水楊酰氯、四氫呋喃、三乙胺、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、K2CO3、吡啶以及其他所用試劑均為化學(xué)純。

1.2合成方法

取0.01 mol 2-氨基-5-硝基噻唑放入三口燒瓶，用20ml四氫呋喃(THF)溶解，與水楊酰氯混勻，攪拌下緩慢滴加0.01 mol三乙胺，滴加完畢后將三口燒瓶置于超聲波清洗器中，而后升溫至50 ℃超聲波輻射0.5 h、隨后加入3倍量體積的水?dāng)嚢柚脸恋砦龀觯稍?、水洗、甲醇重結(jié)晶得淡黃色2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺晶體，用顯微熔點測定儀測定熔點，計算產(chǎn)率為90.2 %。

2　實驗結(jié)果與討論

2.1最佳溶劑選擇

重復(fù)上述1.2實驗操作，考察四氫呋喃、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰等三種不同的溶劑對收率影響。在其余實驗條件等同情況下，分別采用四氫呋喃、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰等三種不同物質(zhì)做溶劑進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物的合成實驗。所得實驗結(jié)果如表1。

表1　溶劑對產(chǎn)率的影響

由表1可見，用四氫呋喃作為溶劑合成目標(biāo)產(chǎn)物時的收率最高，并且使用四氫呋喃做溶劑時分離操作較為簡單，為此，確定以四氫呋喃作溶劑效果最佳。

2.2最佳縛酸劑的選擇

重復(fù)上述1.2實驗操作，考察三乙胺、K2CO3、吡啶三種堿作縛酸劑對產(chǎn)物收率的影響。在其它實驗條件等同情況下，分別采用三乙胺、K2CO3、吡啶三種堿作縛酸劑進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物的合成實驗。所得實驗結(jié)果如表2。

表2　縛酸劑對產(chǎn)率的影響

由表2可見，用三乙胺作為縛酸劑合成目標(biāo)產(chǎn)物時的收率最高，并且三乙胺腐蝕性較小，為此，確定以三乙胺作為縛酸劑效果最佳。

2.3最佳反應(yīng)條件的探索

采用正交試驗法進(jìn)行最佳條件探索。采用L9(33)表，因素安排為超聲反應(yīng)時間(A)，min；反應(yīng)溫度(B)，℃；超聲波功率(C)，W。以產(chǎn)率(%)為指標(biāo)進(jìn)行試驗，結(jié)果見表3。以四氫呋喃為溶劑、以三乙胺作為縛酸劑的條件下設(shè)計正交實驗如下所示。

表3　正交實驗的因素水平表

設(shè)計正交表格如下：

表4　L 9(3 3)試驗方案及結(jié)果

將最優(yōu)因素進(jìn)行重復(fù)性實驗，平行驗證實驗結(jié)果如下：

表5　驗證實驗結(jié)果

由表5可見，實驗影響因素主次依次為：C-A-B，并且得出最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為50 ℃、超聲功率為100 W、反應(yīng)時間為0.5 h。收率為90.2 %。經(jīng)產(chǎn)物的性狀、熔點數(shù)值等物理性質(zhì)初步確定為目標(biāo)產(chǎn)物[1、2、3]。

3　結(jié)　論

超聲波催化，以2-氨基-5-硝基噻唑和水楊酰氯為反應(yīng)原料，嘗試分別采用三乙胺作縛酸劑、四氫呋喃為溶劑合成了2-(5-硝基-2-噻唑基)水楊酰胺，并通過正交設(shè)計確定了最佳反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為50 ℃、超聲功率為100 W、反應(yīng)時間0.5 h，收率可達(dá)90.2 %。該條件下合成目標(biāo)產(chǎn)物，在不減少收率的情況下，明顯的縮短了反應(yīng)時間，為該類化合物合成提供了一種新的合成方法。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李少華,熊遠(yuǎn)珍,匡濱海.硝唑尼特合成方法的改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2006,23(5):189-190.

[2] 趙地順,呂斌,段二紅,等.一步法合成硝唑尼特[J].精細(xì)化工,2010,27(12):1202-1203.

[3] 徐廬峰,馮曉亮,吳微,等.硝唑尼特的合成與表征[J].光譜實驗室,2012,29(2 ):221-224.

[4] 閃俊杰,杜振雷.超聲波在化學(xué)工業(yè)中的應(yīng)用[J].河北工業(yè)科技,2009,26(2):127-130.