江潔美，寧 潔，許杜娟

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.藥劑科;2.腫瘤科，安徽合肥 230022)

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)指在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷。臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救?？鼓[瘤藥物因其治療周期長，副作用大，且大部分藥物經(jīng)肝臟代謝，聯(lián)合用藥時(shí)藥物對(duì)肝臟的毒性疊加，而且腫瘤病人自身免疫力低下，易導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生。因此，作為腫瘤科臨床藥師，應(yīng)該在抗腫瘤藥物治療過程中進(jìn)行全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。現(xiàn)結(jié)合1例抗腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷診療經(jīng)過，來探討藥物性肝損的診斷、治療及臨床藥師在其中可以起到的作用。

1 病史概況

患者，男，48歲，系“胃癌術(shù)后4月余，雙下肢浮腫近1周”入院?；颊?013年1月出現(xiàn)進(jìn)食哽噎感，進(jìn)食固體食物時(shí)明顯，進(jìn)食流質(zhì)時(shí)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)上腹部疼痛不適，2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會(huì)診示:胃竇體交界處腺癌。于2013年2月26日在全麻下行“根治性全胃切除+食道空腸Roux-en-Y吻合術(shù)”。術(shù)中見:腫瘤位于胃竇體交界處，大小約4 cm×3 cm，潰瘍浸潤型，質(zhì)硬，侵及全層。2013年3月6日術(shù)后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌，2 cm×1.5 cm×0.6 cm大小，侵及黏膜下層;另送(吻合口)組織2件均未見癌累及;賁門周圍檢及淋巴結(jié)2枚、小彎側(cè)檢及淋巴結(jié)5枚，均未見癌轉(zhuǎn)移;網(wǎng)膜組織充血。術(shù)后未行輔助治療。1周(2013年7月14日)前患者出現(xiàn)雙下肢輕度凹陷性水腫，無疼痛麻木，無活動(dòng)障礙。2013年7月18日肝膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹腔少量積液。胃鏡未見明顯異?！，F(xiàn)為求進(jìn)一步治療入腫瘤科。病程中，患者神清，精神可，無發(fā)熱及惡心嘔吐和腹痛腹瀉，大小便正常，近期體重未見明顯減輕。

體格檢查:神清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺(-)，腹軟，無壓痛，無反跳痛，移動(dòng)性濁音(-)，雙下肢輕度凹陷性水腫，NS(-)。

輔助檢查:2013年2月17日行胃鏡檢查示:(1)胃癌;(2)食管潰瘍。病理會(huì)診示:胃竇體交界處腺癌;2013年3月6日術(shù)后病理:(全胃)胃體胃竇交界處淺表隆起型中分化腺癌;2013年7月18日肝膽胰脾腹腔腹膜后B超示:腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹腔少量積液。

入院診斷:胃癌術(shù)后伴腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2 治療經(jīng)過

患者2013年7月21日入院，完善相關(guān)檢查，肝功能示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶71 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶68 U·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶53 U·L-1，免疫十項(xiàng)正常，余生化檢查無明顯異常。7月23日(入院第3天)給予異甘草酸鎂150 mg靜脈滴注，每天1次保肝治療。7月24日(入院第4天)PET-CT檢查結(jié)論示:胃癌術(shù)后，吻合口處脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)代謝增高，延遲顯像進(jìn)一步增高，腹腔內(nèi)腫大淋巴結(jié)影，F(xiàn)DG代謝增高，考慮胃癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;雙側(cè)胸腔少量積液，椎體退行性變。排除化療禁忌于7月29日(入院第9天)給予EOX方案(表阿霉素50 mg d1-2+奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱1.0 g每天2次 d1-14)化療。2013年8月1日復(fù)查肝功能示:總膽紅素31.6μmol·L-1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 218 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶 162 U·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶76 U·L-1，停用卡培他濱，并給予多烯磷脂酰膽堿10 mL聯(lián)合異甘草酸鎂200 mg靜脈滴注，每天1次、雙環(huán)醇片50 mg口服，每天3次、苦參素氯化鈉100 mL靜脈滴注，每天1次護(hù)肝降酶治療。2013年8月2日查戊肝抗體陰性。2013年8月5日復(fù)查肝功能示:總膽紅素28.68 μmol·L-1、直接膽紅素 7.62 μmol·L-1、間接膽紅素 21.0 μmol·L-1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 115 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶 135 U·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶78 U·L-1，乙肝定量正常。2013年8月7日復(fù)查肝功能示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶125 U·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶135 U·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶69 U·L-1，患者出院繼續(xù)口服甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環(huán)醇片保肝降酶治療。

3 分析與討論

3.1 引起患者肝功能異常的原因 患者入院第2天監(jiān)測肝功能指標(biāo)輕微升高，給予異甘草酸鎂護(hù)肝降酶對(duì)癥處理，在靜脈化療結(jié)束、口服卡培他濱第3天后復(fù)測肝功能指標(biāo)顯著升高，給予保肝、降酶對(duì)癥處理后迅速下降。該患者肝功能異常的原因是什么?查患者無飲酒史，排除酒精肝，肝臟B超正常、無肝轉(zhuǎn)移，無自身免疫性肝病，免疫十項(xiàng)正常，乙肝定量正常，手術(shù)時(shí)查肝功能亦正常。

那么該患者肝功能異常是否與藥物有關(guān)?根據(jù)腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)［1］藥物相關(guān)性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)用藥與血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時(shí)間是否存在時(shí)序關(guān)系;(2)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道;(3)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷;(4)再激發(fā):如果患者有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項(xiàng)相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項(xiàng) ，或前3項(xiàng)中的2項(xiàng)加上第(4)項(xiàng)基本可確診為DILI。追溯病史，(1)患者在化療后出現(xiàn)肝功能異常;(2)所使用的化療藥物均有引起 DILI的報(bào)道［2-3］;(3)無其他疾病原因;(4)患者在入院前曾口服去氧氟尿苷膠囊3 d(具體劑量不詳)，有輕微肝功能異常，再次化療后(其中去氧氟尿苷與卡培他濱同為氟尿嘧啶類藥物，在體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而起作用)出現(xiàn)肝功能異常，且轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值上限的2倍，綜上考慮該患者肝功能異常的原因基本可確診為 DILI。

該患者肝損傷可能的藥物是什么?藥師分析認(rèn)為，患者入院時(shí)(化療前)肝功能異常，考慮服用去氧氟尿苷引起，化療后復(fù)測肝功能指標(biāo)明顯升高，考慮為化療藥物引起，奧沙利鉑、卡培他濱、表柔吡星均可引起肝損傷。奧沙利鉑說明書提示極少見(≤1/10 000)肝竇阻塞綜合征，且多項(xiàng)研究已證實(shí)了奧沙利鉑使用與肝竇損傷的關(guān)系［4］?？ㄅ嗨麨I說明書提示有上市后肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報(bào)道。表柔吡星亦有致肝損傷的報(bào)道［2］。結(jié)合患者既往使用去氧氟尿苷后出現(xiàn)肝損傷，后服用卡培他濱再次出現(xiàn)，而兩者均為氟尿嘧啶類藥物。去氧氟尿苷是氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)的前體藥物，服用后在肝臟被嘧啶核苷磷酸化酶轉(zhuǎn)換成游離的5-FU，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用［5］;卡培他濱主要由肝臟中的羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞苷，再經(jīng)腫瘤組織中和肝臟內(nèi)高度表達(dá)的胞苷脫氨基酶的催化下轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，最后在腫瘤組織中含量較高的胸苷磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用［6-7］。氟尿嘧啶可引起肝脂肪變性，進(jìn)而發(fā)生肝功能異常，最終導(dǎo)致肝損傷［4］，故藥師分析此患者肝功能異常的原因不排除與氟尿嘧啶類藥物有關(guān)，因此建議醫(yī)師停用卡培他濱并予以保肝治療。

3.2 保肝藥物的選擇 藥物性肝損的治療原則［8］應(yīng)立即停用有關(guān)或可疑藥物(治療關(guān)鍵)、促進(jìn)致肝損藥物清除和應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、治療肝功能衰竭，盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用于致病藥物相同或相似的藥物。該患者首先立即停用了卡培他濱，其次使用了多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、雙環(huán)醇及苦參素氯化鈉保肝治療。

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，在體內(nèi)以完整形式與受損的肝細(xì)胞膜結(jié)合，修復(fù)受損的細(xì)胞，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜。鄭于珠［9］回顧分析94例化療后出現(xiàn)不同程度肝功能損害的腫瘤患者給予多烯磷脂酰膽堿治療，結(jié)果顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平均有不同程度的降低，且未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物引起的急性藥物性肝損傷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示，異甘草酸鎂治療1周時(shí)的總有效率即達(dá)91.43%，且血清ALT和AST水平均在1周時(shí)就出現(xiàn)明顯降低，治療2周時(shí)的ALT和AST復(fù)常率均顯著優(yōu)于硫普羅寧組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［10］。雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，近期研究表明，雙環(huán)醇可通過清除自由基，調(diào)節(jié)機(jī)體自由基清除系統(tǒng)，保護(hù)線粒體功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等保護(hù)機(jī)制起到防治化學(xué)性肝損傷的作用［11］?？鄥⑺芈然c能降低乙型肝炎病毒(HBV)感染血清HBV-DNA水平。

藥師認(rèn)為，多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、雙環(huán)醇護(hù)肝、降酶治療是可行的，但聯(lián)合用藥太多，建議住院期間可以選擇多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂靜脈滴注快速降酶、保肝，肝功能明顯恢復(fù)后可以改為口服雙環(huán)醇、甘草酸二銨膠囊出院治療。研究［9］表明使用異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療藥物性肝損害，ALT、AST、TBIL水平下降程度較單用多烯磷脂酰膽堿更加明顯，且緩解率更高，同時(shí)安全性亦較好。苦參素氯化鈉用于治療乙型肝炎病毒(HBV)感染，而該患者考慮為藥物性肝損傷，無使用適應(yīng)證，建議停用。醫(yī)師采納藥師建議僅使用多烯磷脂酰膽堿和異甘草酸鎂保肝治療。治療6 d后復(fù)查肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 異甘草酸鎂注射液說明書建議使用10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，而該患者使用了5%葡萄糖注射液為溶媒，藥師對(duì)其溶劑問題查找相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液中5 h內(nèi)外觀、pH值、紫外吸收光譜均無顯著變化，而不同直徑的不溶性微粒配伍后明顯增多，但5%葡萄糖注射液與10%葡萄糖注射液間微粒數(shù)無顯著性差異［12］。對(duì)于該患者選用了5%葡萄糖注射液藥師并未干預(yù)，而注重觀察藥物稀釋后有無不溶性微粒及監(jiān)護(hù)患者在使用過程中的反應(yīng)。另外，多烯磷脂酰膽堿不可用含電解質(zhì)的溶液稀釋，應(yīng)緩慢靜滴。

注意觀察用藥的不良反應(yīng):如過敏、消化道反應(yīng)、皮疹、水鈉潴留等。每3～5天復(fù)查肝功能，若肝功能下降不明顯，應(yīng)調(diào)整保肝藥物，并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。

還應(yīng)注意避免使用有肝損傷的藥物，在選擇抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)盡量避免選擇氟尿嘧啶類藥物。雖然患者考慮為氟尿嘧啶類藥物引起的肝損傷可能性大，但亦不能排除奧沙利鉑、表柔吡星可能，故也應(yīng)避免使用，可考慮選用紫杉類藥物、順鉑等?；颊呦乱化煶倘朐夯熐皯?yīng)復(fù)查肝功能，在化療過程中還可選用還原性谷胱甘肽預(yù)防肝功能異常，但應(yīng)注意還原性谷胱甘肽應(yīng)在化療之后使用，避免其影響抗腫瘤藥物的療效。

4 結(jié)論與體會(huì)

本病例中，該患者出現(xiàn)肝功能異常，在醫(yī)生排除了其他原因后，藥師從藥物的角度提出了藥物性肝損傷的可能，并通過患者的既往用藥史，分析引起肝損的藥物，得到了醫(yī)生的認(rèn)可，并對(duì)醫(yī)師使用的保肝藥物提出意見，得到了醫(yī)師的采納。這個(gè)病例說明，藥師應(yīng)對(duì)患者的用藥史進(jìn)行全面的了解，從而為臨床診斷和治療起到積極的作用。

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