朱曉峰，蔡曉燕

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽合肥 230001)

慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，慣稱慢粒，是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性擴(kuò)增為特征的骨髓增生性疾病，起病緩慢，其主要發(fā)病基礎(chǔ)是有標(biāo)志性Ph染色體t(9;22)(q34;q11)形成BCR-ABL融合基因?yàn)槠錁?biāo)記性改變;甲磺酸伊馬替尼(IM)是BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向抑制劑，基于IRIS(international randomized interferon ver-sus STI571)試驗(yàn)，在 NCCN(national comprehensive cancer network)指南中將其推薦為CML的首選治療藥物;我們回顧性分析了74例在我院參加GIPAP(glivec international patient assistance program)項(xiàng)目CML慢性期患者應(yīng)用伊馬替尼的療效及療效影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2008年6月—2014年6月在我院加入GIPAP項(xiàng)目的CML慢性期患者74例，其中男48例，女26例，中位年齡45(13～69)歲，所有患者均經(jīng)過骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體及融合基因檢查確診;嗜堿粒細(xì)胞數(shù)0.031(0～0.19)，脾肋下5(0～25)cm;依據(jù)從確診到服用IM治療前病程的長短分為初治組(病程≤6個(gè)月，共41例)、復(fù)治組(病程＞6個(gè)月，共33例)，所有患者在服用IM治療前的主要治療藥物為羥基脲、干擾素或羥基脲聯(lián)合干擾素等，但均未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解;依據(jù)歐洲白血病治療及轉(zhuǎn)歸研究中心(EUTOS)評(píng)分將患者分為低危組(45例)、高危組(29例)，EUTOS評(píng)分是根據(jù)公式計(jì)算，即7×外周血嗜堿性粒細(xì)胞百分比+4×脾臟在肋緣下面大小(cm)，評(píng)分≤87為低危組患者，＞87為高危組患者;所用甲磺酸伊馬替尼為瑞士諾華公司產(chǎn)品(商品名:格列衛(wèi))，中位治療劑量為400(200～600)mg·d－1，中位治療時(shí)間25(6～72)月，隨訪截止日期為2014年12月1日，中位隨訪時(shí)間為20(6～72)個(gè)月。

1.2 治療方法 IM治療劑量為200～600 mg·d－1，慢性期患者 400 mg·d－1、1 例 13 歲慢性期患者給予300 mg·d－1，治療初期每2周復(fù)查血常規(guī)，依據(jù)IM血液學(xué)毒性調(diào)整IM劑量;所有患者在治療的第3、6、9、12、18、24 個(gè)月給予復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體核型及定量檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)，超過24個(gè)月者在一般情況尚可的前提下每半年復(fù)查一次染色體核型及定量檢測(cè)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá);對(duì)IM治療期間BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)呈動(dòng)態(tài)增高趨勢(shì)患者劑量調(diào)整為600 mg·d－1;治療過程中進(jìn)展為加速期或急性變期患者劑量調(diào)整為600 mg·d－1(急性變期患者均聯(lián)合化療)。

1.3 療效評(píng)估 參照國內(nèi)2013年中國慢性髓性白血病(CML)診療指南，分為血液學(xué)完全緩解(CHR)、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)、主要分子生物學(xué)緩解(MMR)、完全分子生物學(xué)緩解(CMR)。

1.4 疾病無進(jìn)展生存率(PFS)及總生存率(OS)評(píng)估 疾病無進(jìn)展生存率(PFS)為從服用IM治療后疾病獲得緩解至疾病進(jìn)展或最后一次隨訪時(shí)間;總生存率(OS)指從患者服用IM至死亡日或行造血干細(xì)胞移植日或最后一次失訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以中位數(shù)(范圍)表示，各組間率的比較用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法，疾病無進(jìn)展生存率及總生存率采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行分析，生存率采用Log-Rank法檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

截止到2014年12月1日，74例患者中有1例患者在治療1年后死亡，死于CML急性變;3例患者在治療2年后失訪，其中2例達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，1例達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解;1例患者在治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)較嚴(yán)重消化道反應(yīng)，劑量調(diào)至最低200 mg·d－1時(shí)仍然不能耐受，在治療的第6個(gè)月更換為口服尼羅替尼;另1例患者在治療9個(gè)月時(shí)定量檢測(cè)BCR-ABL P210轉(zhuǎn)錄本表達(dá)呈逐漸增高趨勢(shì)，且出現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼耐藥基因(ABL1激酶PLoop區(qū)發(fā)生突變)，治療第12個(gè)月時(shí)更換為口服尼羅替尼;其余患者目前仍繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼。

2.1 累積獲得治療反應(yīng) 至隨訪截止日期，所有患者中除1例患者疾病進(jìn)展死亡外，其余73例患者均達(dá)到血液學(xué)緩解(CHR)，緩解率為98.6%，中位緩解時(shí)間1(1～3)個(gè)月;63例(85.1%)達(dá)到MCyR，中位達(dá)MCyR時(shí)間為9(5～24)個(gè)月;53例(71.6%)達(dá)CCyR，41 例(55.4%)達(dá)到MMR;6 例(8.1%)達(dá)到CMR，達(dá)到CMR患者中4例為初治組患者，2例為復(fù)治組患者，但均為EUTOS評(píng)分低危組。

2.2 不同組別間的治療療效觀察 初治組與復(fù)治組應(yīng)用IM治療后CHR及MCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CCyR及MMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1);由EUTOS評(píng)分區(qū)分的低危組與高危組應(yīng)用IM治療后CHR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MCyR、CCyR及MMR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表1 CML慢性期患者初治組與復(fù)治組療效比較

表2 CML慢性期患者EUTOS評(píng)分低危組與高危組療效比較

2.3 不同組別間患者的OS及PFS比較 所有患者中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月，其中初治組與復(fù)治組及EUTOS評(píng)分低危組與高危組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.851)，但其PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.021)。

2.4 不良反應(yīng)與處理 應(yīng)用IM治療后，部分患者出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，主要為白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，分別占 14.9%、12.2%、9.5%;非血液學(xué)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水腫、惡心、骨關(guān)節(jié)與肌肉疼痛、皮疹，分別占 33.8%、27.0%、25.7%、10.8%;經(jīng)過對(duì)癥處理后大多均可耐受。

3 討論

甲磺酸伊馬替尼通過作用于BCR-ABL融合基因的ATP結(jié)合位點(diǎn)來抑制ABL激酶活性，且具有高度特異性，從而使BCR-ABL陽性細(xì)胞的增殖受到抑制甚至發(fā)生凋亡。Almeida等［1］報(bào)道，BCRABL轉(zhuǎn)錄本下降水平與細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率有良好的相關(guān)性，在IM治療過程中，定期檢測(cè)染色體及BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本表達(dá)對(duì)發(fā)現(xiàn)IM耐藥及疾病進(jìn)展情況最為敏感和直觀，能在早期階段發(fā)現(xiàn)需要臨床干預(yù)的患者，對(duì)提高CML整體療效有重要指導(dǎo)意義。同時(shí)IRIS試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了IM治療CML慢性期的療效優(yōu)于之前的任何治療手段，且患者對(duì)IM耐受性較好，目前已經(jīng)成為國際公認(rèn)CML慢性期一線治療藥物，Druker等［2］研究顯示，應(yīng)用 IM 治療12個(gè)月時(shí) CCyR緩解率可達(dá)69%，60個(gè)月時(shí)可達(dá)87%，與我們本次研究基本一致。

最近幾年有部分學(xué)者對(duì)CML慢性期治療提出了早慢性期與晚慢性期的概念［3－4］，即從確診開始IM作為起始治療與從確診開始IM治療前時(shí)間大于6個(gè)月的患者，前者預(yù)后相對(duì)較好，且分析顯示在IM治療前時(shí)間大于6個(gè)月或用過其他治療方案是影響CCyR和PFS預(yù)后不良因素，也就是說，初次確診CML慢性期患者應(yīng)盡早給予IM作為起始治療方案，而不能作為其他方案后期替代治療，甚至是其它方案治療效果不佳時(shí)的挽救治療，其機(jī)制可能為CML慢性早期患者在診斷時(shí)就應(yīng)用IM治療發(fā)生耐藥性幾率較少，而在慢性后期開始應(yīng)用IM明顯增高其耐藥比［5］;另有說法是，在疾病早期階段可能是骨髓中Ph+細(xì)胞數(shù)相對(duì)較少，能夠正常造血的干祖細(xì)胞數(shù)儲(chǔ)備相對(duì)比較充足，導(dǎo)致IM在治療過程中相對(duì)容易達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解［6－7］。我們的觀察結(jié)果也證明 IM治療 CML慢性期患者，其CCyR和MMR療效初治組相對(duì)復(fù)治組患者好，且PFS率初治組比復(fù)治組患者高，但OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;然而 Breccia 等［8－9］報(bào)道，IM 對(duì) CML 晚慢期患者同樣具有較高的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)及良好的的 PFS 和 OS 時(shí)間;Yilmaz等［10－11］報(bào)道，IM 治療前是否使用干擾素等其它治療方案對(duì)血液學(xué)及遺傳學(xué)療效均無明顯影響，對(duì)于這兩種不同的觀點(diǎn)可能需要通過擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步驗(yàn)證。

2011年歐洲白血病治療及轉(zhuǎn)歸研究中心通過用IM治療2 060例CML患者，依據(jù)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率及其以后的疾病無進(jìn)展生存率，創(chuàng)建EUTOS評(píng)分系統(tǒng)［12］;該系統(tǒng)通過計(jì)算患者嗜堿性粒細(xì)胞百分比和脾臟大小來區(qū)分低危組及高危組患者，與Sokal評(píng)分相比較，此評(píng)分系統(tǒng)對(duì)疾病的療效及預(yù)后可能具有更強(qiáng)大的預(yù)測(cè)力;Sokal評(píng)分提出在IM治療時(shí)代之前，部分學(xué)者對(duì)該評(píng)分指導(dǎo)預(yù)后的意義提出了質(zhì)疑，多個(gè)研究表明Sokal評(píng)分得出的CML低危組、中危組及高危組患者與IM療效及疾病無進(jìn)展生存率無明顯相關(guān)性［13］;當(dāng)然不能排除Sokal積分因涉及影響因素較多，可能是導(dǎo)致不同研究中心結(jié)果存在差異的可能性，其價(jià)值同樣有待于擴(kuò)大樣本量以及進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)后才能得出比較確切的結(jié)論。Tao等［14］研究表明EUTOS評(píng)分低危組和高危組患者CCyR緩解率為(87%vs 52.6%，P＜0.000 1)，且5年預(yù)期PFS和OS時(shí)間低危組患者比高危組患者高;我們本次研究低危組和高危組患者 CCyR 緩解率為(84.4%vs 51.7%，P=0.002)，其PFS時(shí)間低危組也比高危組患者高，基本一致，但兩組OS時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)不夠及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

應(yīng)用IM治療過程中其主要不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少、水腫、乏力、腹瀉、惡心、皮疹、骨關(guān)節(jié)與肌肉疼痛，多數(shù)患者對(duì)癥處理后均可耐受，一般不需要調(diào)整劑量或停藥。

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