馬樹沛 林 梅

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是一種起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，有統(tǒng)計顯示，老年人群AML 的發(fā)病率較年輕患者明顯增高［1］，也就是說AML 是一種好發(fā)于老年人的造血系統(tǒng)惡性疾病。老年人常常合并有冠心病、糖尿病以及腦血管病等重要臟器并發(fā)癥，對化療耐受性差，這些因素都會導致老年AML 患者預后不佳［2］。對于老年AML 患者，傳統(tǒng)的治療方法是將標準化療方案進行減量后應用，或者是應用小劑量阿糖胞苷以及CAG 等預激方案，無論采取哪種方法都不能顯著改善老年AML 患者的預后。近年來，一種新的去甲基化藥物地西他濱(Decitabine)被用于骨髓增生異常綜合癥(MDS)的治療，與之前的傳統(tǒng)方法相比，顯示出明顯優(yōu)勢。目前已經(jīng)有越來越多的研究者將地西他濱用于AML，特別是老年AML 的治療。本研究收集了30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案治療;另有20 例僅采用小劑量阿糖胞苷治療，旨在探討地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案的療效以及安全性。

1.材料和方法

1.1 材料 收集2012 年12 月至2014 年3 月入住本院血液科的30 例老年AML 患者，所有患者診斷參照WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)標準［3］，經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學以及分子生物學(Morphology，Immunology，Cytogenetics and Molecular biology，MICM)分型診斷明確。將30 例患者分為兩組，A 組10 例患者應用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案;B 組20 例患者采用小劑量阿糖胞苷方案。A組10 例患者中，男性6 例，女性4 例，年齡65～79 歲，中位年齡70 歲，其中新診斷6 例，復發(fā)4 例，患者詳細資料見表1。B組20 例患者中男性14 例，女性6 例，年齡66～78 歲，中位年齡70 歲，初診18 例，復發(fā)2 例，患者詳細資料見表2。

表1 10 例應用地西他濱老年AML 患者臨床資料

表2 20 例應用小劑量阿糖胞苷患者臨床資料

1.2 化療方案 地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案:地西他濱20mg/(m2·d)靜脈點滴d1～5，阿糖胞苷25mg 每12 小時1 次，皮下注射，d4～17。小劑量阿糖胞苷方案:阿糖胞苷25mg 每12 小時1 次，皮下注射，d1～21。

1.3 療效評價 根據(jù)AML 療效評價標準［4］評價療效。

1.4 不良反應評價 根據(jù)WHO 急性及亞急性化療藥物不良反應分級標準評判不良反應。

2.結果

2.1 臨床療效 A 組10 例應用地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷方案患者中，有5 例達完全緩解(complete remission，CR)，這5例患者均為初發(fā)患者，其中3 例在完成第2 周期治療后達CR，CR 后繼續(xù)原方案治療3 個周期;2 例在完成第3 周期治療后達CR，CR 后繼續(xù)原方案治療2 個周期，這5 例患者目前均處于完全緩解狀態(tài)。其余5 例患者中，有3 例在經(jīng)過3 個周期治療后獲得部分緩解(partial remission，PR)，其中2 例繼續(xù)原方案治療2 個周期，1 例繼續(xù)治療1 個周期，這3 例患者目前帶病生存。剩余的2 例經(jīng)過3 個周期的治療未緩解(non-remission)，遂停止治療，最終死于嚴重的感染。該方案總有效率80%。B 組20 例應用小劑量阿糖胞苷方案患者，僅有1 例初發(fā)患者經(jīng)過2 個周期治療后達CR;另有5 例初發(fā)患者在經(jīng)過2 個周期治療后獲得部分緩解;其余14 例患者(包括12 例初發(fā)，2 例復發(fā))經(jīng)過2 個周期治療無效，這些患者中共有10 例目前生存，10 例死亡，死因為嚴重感染及顱內(nèi)出血。該組患者的總有效率30%。兩組患者應用Fisher 精確檢驗，總有效率有明顯差異(P=0.019)，詳見表3。

2.2 不良反應 30 例患者在化療后均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發(fā)生率A 組70%(7/10)，B 組70%(14/20)。白細胞最低值A 組0.52×109/L，B 組0.53×109/L。血紅蛋白最低值A 組51g/L，B 組53g/L。血小板最低值A 組9×109/L，B 組10×109/L。血細胞最低點出現(xiàn)的時間兩組均為停用化療藥物后第7～10 天，開始恢復時間為第14～17 天。Ⅲ～Ⅳ級感染發(fā)生率兩組均為30%，A 組(3/10)，B 組(6/20)。兩組患者均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級出血，胃腸道反應以及肝功能損害。兩組患者對比，各種不良反應發(fā)生率均無明顯差異，詳見表3。

表3 兩組患者有效率、生存率、不良反應發(fā)生率比較

3.討論

急性髓系白血病(AML)是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而增加，目前已成為老年人最常見的急性白血病類型。對于AML 的治療多為標準的誘導治療加上大劑量阿糖胞苷為主的鞏固強化，由于老年人各臟器功能衰退，而且多合并有高血壓、冠心病以及糖尿病等各種慢性疾病，對于上述的治療難以耐受，其治療的相關死亡率明顯升高［5］。有報道顯示，老年AML 患者即使采用異基因造血干細胞移植，其5 年存活率也僅有5%～10%［6］。小劑量的阿糖胞苷以及粒細胞集落刺激因子加阿柔比星聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(CAG)的預激方案，由于副作用小，患者耐受性好，是目前老年AML 常用的化療方案。小劑量阿糖胞苷以及CAG 方案雖然提高了化療的安全性，也取得了不錯的近期療效，但患者的長期生存仍不樂觀。

隨著人們對AML 發(fā)病機制研究的不斷深入，細胞遺傳學異常導致的信號轉導通路改變已被確定為AML 發(fā)病的重要機制。近年來表觀遺傳學與惡性腫瘤發(fā)生兩者之間的關系也越來越受到人們的重視。已有學者發(fā)現(xiàn):急性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥等惡性血液系統(tǒng)疾病患者中均存在促凋亡基因以及抑癌基因的高度甲基化［7～9］，說明AML 發(fā)病機制中有DNA 甲基化的參與。地西他濱作為DNA 甲基轉移酶抑制劑，主要通過抑制DNA 甲基轉移酶使基因組中局部高甲基化CpG 島發(fā)生去甲基化，從而使抑癌基因重新活化，起到抗腫瘤作用。近年來地西他濱已被用來治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤［10］。

Chowdhury［11］等報道采用地西他濱聯(lián)合吉姆單抗治療復發(fā)難治AML，取得了42%的CR 率;Garcia-Manero 等［12］單用地西他濱治療54 例AML，10 例獲得CR。本研究針對30 例老年AML 患者，其中10 例采用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療，另20 例僅給予小劑量阿糖胞苷化療，并將兩者做比較，用以探討地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案對于老年AML 患者的有效性和安全性。結果顯示:10 例采用地西他濱［20mg/(m2·d)，d1～5］聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(25mg，皮下注射，每12 小時1 次，d4～17)方案治療的老年AML 患者，取得了較好的效果，10 例患者中有5 例獲得了CR，但這5 例均為初發(fā)患者，其中3 例經(jīng)過2 個周期達到CR，2 例經(jīng)過3 個周期達到CR;另外5 例患者，有4 例為復發(fā)患者，1 例為初發(fā)患者，其中有3 例患者(1 例初發(fā)，2 例復發(fā))經(jīng)過3 個周期治療達到PR;另2 例復發(fā)患者經(jīng)過3 個周期治療無效，總有效率達80%，總生存率80%;另20 例采用小劑量阿糖胞苷老年AML患者中，僅有1 例獲CR，5 例獲PR，其余均無效，總有效率僅有30%，總生存率50%。兩者比較，應用地西他濱組患者的總有效率明顯高于單用阿糖胞苷組組，用Fisher 精確檢驗兩者差異有顯著性。綜合上述結果，我們認為:地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷對于初發(fā)的老年AML 效果明顯優(yōu)于復發(fā)患者，當然我們的病例數(shù)只有10 例，其結果是否具有代表性，有待于擴大樣本做進一步的研究。與單用阿糖胞苷方案相比，地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷方案從總有效率以及總生存率方面均有明顯優(yōu)勢，雖然總生存率統(tǒng)計學未顯示明顯差異，但我們認為可能與標本量偏少有關。從我們的研究中可以看出，地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療顯效的時間多在第2～3個周期末，也就是在第1 周期第1 天用藥后大約60～70 天，這一結果與國外學者的研究結果基本一致［12］。

地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年AML 主要的不良反應為骨髓抑制以及由于骨髓抑制而帶來的感染。但就本研究的情況可以看出，Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發(fā)生率70%(7/10)，經(jīng)過應用粒細胞集落刺激因子等對癥支持治療均可以安全度過骨髓抑制期，而且由于骨髓抑制而發(fā)生的較為嚴重的感染只有30%，經(jīng)過積極抗感染治療，病情可得到良好控制。整個用藥過程中，沒有發(fā)生嚴重的不良事件，如嚴重的肝腎及心臟功能損害以及嚴重的出血，上述不良反應發(fā)生率與單用小劑量阿糖胞苷相比，沒有明顯差異。綜合上述情況說明:地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷這一方案對于老年AML具有良好的效果和安全性，其有效率高于單用小劑量阿糖胞苷，而且副作用未見增加。本研究由于觀察時間偏短，尚不能得到長期預后資料，有待于今后繼續(xù)追蹤觀察。

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