丘培利(綜述)，于榮國(審校)

(1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福州350004;2.福建省立醫(yī)院重癥外科，福州350001)

獲得性腦損傷的患者可發(fā)生以自主神經(jīng)失調(diào)為特征的自主神經(jīng)功能異常綜合征，其中大部分表現(xiàn)為陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮;顱腦損傷后嚴重自主神經(jīng)功能的異?？赡軙黾硬∷缆屎烷L期殘疾風險［1-2］，但對腦損傷后自主神經(jīng)功能異常綜合征的認識仍然不足。有關(guān)文獻多為病例報告、病例分析、無對照研究，更沒有統(tǒng)一的命名和診斷標準，對病因?qū)W、發(fā)病機制及治療的認識也有限。雖然有報道稱一些藥物及方法治療自主神經(jīng)功能紊亂有效，但均未被廣泛使用及證實。現(xiàn)對腦損傷后自主神經(jīng)功能異常綜合征的研究進展進行綜述。

1 研究背景

創(chuàng)傷性腦損傷后的自主神經(jīng)功能異常是以自主神經(jīng)失調(diào)為特征的綜合征，包括心率、呼吸頻率及血壓增加，血兒茶酚胺水平升高、躁動、去皮質(zhì)或去大腦狀態(tài)以及肌張力增高和多汗等表現(xiàn)［3-4］，一般在腦損傷后的早期恢復階段出現(xiàn)，持續(xù)幾天至數(shù)月。創(chuàng)傷性腦損傷后自主神經(jīng)功能異常的發(fā)病率為8% ～ 33%，文獻報道不一［1，4-5］，目前尚沒有公認的治療方法。自主神經(jīng)失調(diào)的預后與其發(fā)生及持續(xù)時間相關(guān)，發(fā)生越早，持續(xù)時間越長，意識恢復和長期預后越差［3，5］。自主神經(jīng)功能異常綜合征在不同的文獻中所使用的術(shù)語不完全一樣(如陣發(fā)性交感神經(jīng)風暴、急性下丘腦功能不穩(wěn)、陣發(fā)性張力失調(diào)性自主神經(jīng)功能不穩(wěn)、肌肉收縮相關(guān)性高熱、腦干風暴、下丘腦-中腦功能失調(diào)綜合征、間腦綜合征、間腦發(fā)作等)，該文統(tǒng)一稱為自主神經(jīng)功能異常綜合征。自主神經(jīng)功能失調(diào)的發(fā)病機制有癲癇學說和分離學說。癲癇學說已基本淘汰了，因為臨床上自主神經(jīng)失調(diào)的患者并沒有表現(xiàn)出癲癇活動的腦電圖［6］，而且使用抗癲癇藥治療自主神經(jīng)功能異常患者并沒有取得預期的效果［7-8］。目前大多數(shù)學者比較認同的是分離學說。分離理論認為，嚴重腦外傷后因結(jié)構(gòu)性破壞，失去較高中樞正常自律性控制而產(chǎn)生自主神經(jīng)功能異常;其功能障礙的范圍從上位腦干和間腦直到下丘腦前核和(或)其他皮質(zhì)和皮質(zhì)下中心［3］。最近，另一種分離學說——興奮抑制比(excitatory:inhibitory ratio，EIR)模式被推薦替代傳統(tǒng)的分離學說，其認為自主神經(jīng)功能異常是由脊髓內(nèi)傳入刺激異常所致［9］。在臨床實踐中，由于缺乏對腦損傷后自主神經(jīng)功能異常的認識，常出現(xiàn)漏診誤診，造成了治療上的困難。

2 腦損傷后自主神經(jīng)功能異常綜合征的診斷

自從1993年第一個腦損傷后自主神經(jīng)功能異常綜合征診斷標準出版以來［10］，文獻上陸續(xù)出現(xiàn)了許多不同的診斷標準。這些診斷標準在臨床表現(xiàn)及生理指標異常程度上均有所不同，且并沒有哪一種標準被證實有潛在的優(yōu)勢。Baguley等［11］把出現(xiàn)高熱、血壓升高、心動過速、呼吸急促、躁動、多汗、肌張力障礙或姿勢異常等這些臨床表現(xiàn)中的5項作為診斷標準。而Blackman等［12］認為，要診斷自主神經(jīng)功能異常綜合征，體溫要＞38.5℃、呼吸＞20次/min、脈率＞130次/min且瑞秋洛斯阿米哥斯認知功能量表中認知功能≤Ⅳ，并出現(xiàn)躁動、多汗、肌張力異常，這些癥狀至少每日1次、連續(xù)3 d以上，并排除其他疾病?？紤]到漏診的患者會因得不到及時的治療而對預后不利，Rabinstein［13］指出，該標準太過嚴格，他認為具有上述7項表現(xiàn)中的4項就應考慮該綜合征。

3 病理生理學機制

腦損傷后發(fā)作性自主神經(jīng)功能異常綜合征的常見原因為腦外傷、缺氧性腦病、腦卒中、腫瘤等，其中腦外傷是最常見的原因;自主神經(jīng)功能異常與創(chuàng)傷性腦損傷關(guān)系最密切，嚴重缺氧性腦損傷可能是自主神經(jīng)功能異常的一個重要的病理生理因素，而腦卒中是形成自主神經(jīng)功能異常的第三大病因亞組，且出血性卒中比缺血性卒中更常見(比例為4∶1)［8］。Liu等［14］報道，由自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的自主神經(jīng)功能異常可能與血管痙攣有關(guān)。Kang等［15］報道了1例25歲婦女在顱咽管瘤廣泛切除后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、乳頭收縮、打嗝、流淚和嘆息、抱怨等自主神經(jīng)功能異常綜合征的表現(xiàn)。自主神經(jīng)功能異常綜合征的病理生理機制并沒有被廣泛研究，現(xiàn)有的研究多認為與分離學說有關(guān)［3］。

3.1 傳統(tǒng)的分離學說 1987年，Bullard［16］提出了自主神經(jīng)功能異常綜合征是上位腦干、間腦水平失去皮質(zhì)或皮質(zhì)下控制后出現(xiàn)的一種釋放現(xiàn)象的假設。這種陣發(fā)性活動與去腦強直的關(guān)聯(lián)意味著功能性中腦的病變，但其并非孤立病變［9］。Stephen［17］提出了，皮質(zhì)(眶額、前顳、島)和皮質(zhì)下(杏仁核、中腦導水管周圍灰質(zhì)、孤束核、小腦懸雍垂和小腦蚓部)區(qū)域參與下丘腦對自主神經(jīng)功能控制的細微精細調(diào)節(jié)的細節(jié)，這些區(qū)域的損傷導致自主神經(jīng)功能控制的釋放，導致自主神經(jīng)整體平衡失調(diào);前額皮質(zhì)被認為可以興奮副交感神經(jīng)并且抑制交感神經(jīng)的活性，該區(qū)域受損時，自主神經(jīng)功能失調(diào)，導致皮質(zhì)促進腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺釋放、血壓升高、心動過速、呼吸急促等。Boeve等［18］提出，來自下丘腦前部或骨髓病變區(qū)的自主中轉(zhuǎn)系統(tǒng)破壞可消除對交感中樞興奮的激活或抑制，并且與腎上腺應激反應有關(guān)。自主神經(jīng)異常的結(jié)構(gòu)性分離學說表明，從大腦皮質(zhì)到間腦再到上位腦干和脊髓，與自主神經(jīng)功能異常相關(guān)的大腦損傷是廣泛而多變的;在創(chuàng)傷性腦損傷中，局灶性損傷和彌漫性軸索損傷的混合是很典型的，這使在自主神經(jīng)異常的患者中出現(xiàn)這么多變的損傷成為可能［3］。傳統(tǒng)的分離學說都相似地指出，在下丘腦和腦干的1個或多個獨立的交感興奮中樞一旦失去高級中樞控制，就會導致自主神經(jīng)功能異常的發(fā)作;盡管有良好的推理理論支持，但其直接的病理生理證據(jù)卻是有限的［3，8］。

3.1.1 病變部位 傳統(tǒng)分離學說認為自主神經(jīng)功能異常綜合征的病變部位在下丘腦(間腦)，而解剖和生理證據(jù)表明，下丘腦并非自主神經(jīng)功能異常發(fā)生的唯一部位，其中也包括中腦［9，17］。Strich［19］報道的所有自主神經(jīng)功能異常的患者中，生前表現(xiàn)痙攣性四肢癱瘓，尸檢表明存在嚴重的彌漫性軸索損傷、丘腦和腦干損傷，而下丘腦卻是正常的。在Klug等［20］的一項探討陣發(fā)性去大腦強直的研究中，記錄了25例患者的顱內(nèi)壓和自主神經(jīng)癥狀;結(jié)果顯示，基于中腦的受壓，在發(fā)作過程中，肌肉過度活動與自主神經(jīng)癥狀的增加有關(guān)。

3.1.2 損傷機制 傳統(tǒng)分離學說不能全面說明與自主神經(jīng)功能異常有關(guān)的其他急性神經(jīng)活動的損傷模式(如自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦出血、腫瘤壓迫、導水管內(nèi)膿腫、腦積水和其他創(chuàng)傷腦缺氧的情況)［3］。在一些情況下，當去除病因(如降低顱內(nèi)壓力)之后，這些急性神經(jīng)活動是可逆的［3，14-15］。

3.1.3 觸發(fā)因素 許多學者已經(jīng)報道自主神經(jīng)功能異常發(fā)作和各種傳入刺激之間的聯(lián)系(包括有害和無害的)，這些刺激包括疼痛、氣管內(nèi)吸痰、被動運動、旋轉(zhuǎn)、洗澡(游泳)和肌肉的拉伸、大便秘結(jié)或情緒刺激以及環(huán)境刺激(如大聲喧嘩)等［3］。這種對輕微刺激的過度反應在自主神經(jīng)反射異常中表現(xiàn)得最明顯［9］。而傳統(tǒng)分離學說中并沒有考慮到這種觸發(fā)自主神經(jīng)功能失調(diào)發(fā)作的因素，因而也就不能充分地預測和解釋這種現(xiàn)象［3］。

3.2 EIR模式 EIR模式認為，自主神經(jīng)功能異常是眾多重疊的急性自主神經(jīng)過度活動綜合征的一種;這些綜合征包括神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、帕金森高熱綜合征、鞘內(nèi)巴氯芬撤藥綜合征、自主神經(jīng)反射異常、惡性緊張癥、惡性高熱、僵人綜合征等［3，9］。EIR模式把這些綜合征通過共同的機制聯(lián)系在一起，并提出了間腦/腦干抑制中樞，該中樞通?？刂萍顾鑲魅氪碳み^程［9］。在這個模式中，發(fā)展為陣發(fā)性過度反應的傾向被稱為痛覺超敏傾向。根據(jù)定義，痛覺超敏是指發(fā)生在脊髓背角內(nèi)的中樞敏化過程，使非疼痛刺激成為感知痛覺［21］。在EIR模式中，這些綜合征常見的癥狀為運動和交感神經(jīng)過度興奮，由2個參數(shù)解釋，其作用在脊髓水平并受到較高中樞的附加調(diào)制作用;第1是調(diào)制脊髓傳入神經(jīng)的EIR增加的程度和幅度，第2是為應對EIR的變化，將非有害刺激發(fā)展成一種過度反應的個體傾向，也即痛覺超敏傾向［9］。在脊髓水平，脊髓對來自傳入神經(jīng)(包括皮膚、肌肉、內(nèi)臟等)的信息流作出的反應受脊髓EIR(spinal EIR，SEIR)的調(diào)節(jié)，SEIR決定是否將非有害傳入刺激轉(zhuǎn)為有害刺激;SEIR不僅受到興奮模式(特別是來自有害傳入刺激)的影響，脊髓或鄰近脊髓區(qū)域及間腦/腦干中樞對其均有抑制作用，可影響SEIR的改變［9］。同時，間腦/腦干中樞結(jié)合在這里即是腦干EIR(brainstem EIR，BEIR)，BEIR預設1個閾值，確定該系統(tǒng)是否可能將非傷害性刺激解釋轉(zhuǎn)變?yōu)榭筛兄獋?EIR為興奮與抑制的比率，任何引起腦干和(或)脊髓水平抑制性作用減少或興奮性作用增加的損傷因素都可導致EIR的增加。通過一系列的多節(jié)段脊髓鏈，SEIR可以增加同側(cè)和對側(cè)脊髓鄰近地區(qū)的興奮性活動;相反，非傷害性輸入提供一種分布式的抑制反應;脊髓多節(jié)段連接的性質(zhì)促進了增加的SEIR沿脊髓的傳播，導致先前非有害刺激轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻?，即痛覺超敏;逐步增加的有害性刺激可以加強或促進傳入神經(jīng)元和交感神經(jīng)通路(脊髓中間外側(cè)灰質(zhì))之間建立臨時或永久的連接，使各種重疊綜合征(包括自主神經(jīng)功能異常綜合征)產(chǎn)生交感神經(jīng)過度興奮的表現(xiàn);這樣，通常被認為很輕微的刺激也可引起一個明顯的過度反應［9］。增加的SEIR沿脊髓傳播的傾向和傳入刺激與交感神經(jīng)系統(tǒng)之間鏈接的形成構(gòu)成了決定痛覺超敏傾向機制的基礎(chǔ);在易患個體(那些具有高痛覺超敏傾向)，增加的SEIR引起正反饋環(huán)，在全脊髓產(chǎn)生傳出肌肉和交感神經(jīng)的過度興奮;具有較低痛覺超敏傾向的個體，其串聯(lián)反應有部分的控制，并表現(xiàn)的不太嚴重或沒有癥狀［9］。在正常情況下，痛覺超敏傾向一部分由增強的BEIR調(diào)制控制;例如，一個離散的傷害性刺激從下肢產(chǎn)生，會適當增加SEIR，但如果正常BEIR機制失效或過度抑制，脊髓的鄰近區(qū)域也產(chǎn)生過度反應，建立一個正反饋回路，在脊髓中傳遞增加的SEIR，來自SEIR增加的反饋則進一步抑制BEIR，形成惡性循環(huán)［9］。這些事件促進非傷害性刺激轉(zhuǎn)變?yōu)樘弁?有害)，在脊髓(或)中樞水平增加有害傳入刺激，最終導致交感神經(jīng)和運動的過度活躍，使血清兒茶酚胺產(chǎn)生分泌增加，產(chǎn)生自主神經(jīng)功能異常的各種表現(xiàn)。EIR模式的優(yōu)點是其提供了可驗證的假說，可以解釋所有重疊的急性自主神經(jīng)過度活動綜合征的損傷模式及自主神經(jīng)功能異常發(fā)作和各種傳入刺激(包括有害及無害的)之間的聯(lián)系;其提出的中腦(或延髓)興奮性中樞與解剖學/生理學證據(jù)相符合。最有現(xiàn)實意義的是，這個理論關(guān)于各種刺激與過度活動綜合征發(fā)作的關(guān)聯(lián)表明一種現(xiàn)象，即過度反應綜合征的一種潛在的可逆性或易控制性。通過直接降低脊髓痛覺超敏傾向或增加腦干抑制，或可使藥物治療的治療效果將達到最大［3］。

4 治療方法進展

目前仍沒有被廣泛認可證實的有效治療方法，現(xiàn)有證據(jù)多是病例報告或小樣本病例分析。臨床報道，治療腦損傷自主神經(jīng)功能異常無效的藥物有苯海拉明、苯海索、羥嗪和肼苯噠嗪;治療獲益的藥物包括異戊巴比妥鈉、異丙嗪、肉毒桿菌毒素 A、可待因、右美托咪定、哌唑嗪和羥可酮［8，22］。報道治療自主神經(jīng)功能異常的最佳藥物是靜脈注射嗎啡、苯二氮艸卓類藥物、普萘洛爾、溴隱亭和鞘內(nèi)注射巴氯芬［3，15］。最近，加巴噴丁也被認定是一個很有前途的藥物［7］。Hoarau等［2］在一個長達10年的回顧性研究中指出，鞘內(nèi)注射巴氯芬可以減輕自主神經(jīng)功能異常的癥狀，48.8%的患者意識得到良好恢復。Kang等［15］的研究表明，溴隱亭作為多巴胺D2受體激動劑，作用于下丘腦和紋狀體的水平，可以幫助控制自主神經(jīng)功能異常的癥狀。除了藥物干預，其他治療包括監(jiān)測疼痛、減少潛在的傷害性刺激、避免或預處理已知的痛覺觸發(fā)因素(如洗澡、體位、氣管插管內(nèi)吸痰)等［23］。這與EIR模式的理論是相符合的，但支持這些干預方法的有效性數(shù)據(jù)有限。

5 小結(jié)

目前較少文獻支持自主神經(jīng)功能異常的癲癇理論。相比傳統(tǒng)分離學說，EIR模式首先能夠解釋發(fā)作與對通常無害的傳入刺激過度反應之間的關(guān)系;其次，提供了一個理論基礎(chǔ)來解釋巴氯芬和加巴噴丁在自主神經(jīng)功能異常中的療效;最后，結(jié)合了自主神經(jīng)功能異常與一系列其他急性自主神經(jīng)過度活動綜合征的發(fā)病機制，提供了一個相對簡單、綜合的框架。由于已發(fā)表相關(guān)文獻證據(jù)的局限性，目前仍然需要關(guān)于腦損傷后自主神經(jīng)功能異常的發(fā)病機制和治療的多中心、大樣本基礎(chǔ)研究，以此為基礎(chǔ)來制訂一套診斷標準，量化治療效果，并明確病理生理機制。

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