邱 晴(綜述)，都 健(審校)

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽111000)

代謝綜合征(metabolism syndrome，MS)是目前普遍受到人們重視的一種疾病，它與一系列潛在的代謝異常有關(guān)。為減少和延緩MS的不良結(jié)局，應(yīng)早期進(jìn)行干預(yù)和治療。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)是近年來最受關(guān)注的一種新型離子通道，TRPV1與MS各組分(如肥胖、血脂代謝紊亂、糖尿病或糖耐量異常、高血壓、微量白蛋白尿、肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng))的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。現(xiàn)就TRPV1與MS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TRPV1概述

MS中的各組分的異常會導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)展及患病率增加，治療性干預(yù)MS的各組分可有效減輕并延緩2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。為此，研究者不斷尋求改善機(jī)體代謝狀態(tài)的新化合物、受體通道或調(diào)節(jié)因子等。研究發(fā)現(xiàn)，瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)通道在肥胖和糖尿病等的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［1］。TRP離子通道香草素受體亞家族 (TRP vanilloid related，TRPV)是研究最為廣泛的TRP通道之一，屬于TRP離子通道超家族，與多種生物學(xué)功能相關(guān)。這個(gè)家族的成員主要為陽離子滲透通道，其參與包括細(xì)胞增殖、基因轉(zhuǎn)錄以及細(xì)胞凋亡在內(nèi)的過程。此外，TRP通道的表達(dá)與某些病理生理狀態(tài)具有強(qiáng)相關(guān)性［1］。到目前為止，TRPV家族至少有6個(gè)亞型被發(fā)現(xiàn)，即TRPV1～6，TRPV1在結(jié)構(gòu)上由6個(gè)跨膜蛋白組成，其中參與并調(diào)控其激活的功能區(qū)域位于第5、6個(gè)跨膜蛋白區(qū)間的一孔道內(nèi)［1-2］。TRPV1廣泛分布于哺乳動(dòng)物的感覺神經(jīng)纖維、胃腸道、肝臟以及膀胱等組織和器官，一些非神經(jīng)組織(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、炎性細(xì)胞、脂肪組織等)也有TRPV1的表達(dá)［2-5］。辣椒素、傷害性熱刺激、H+、花生四烯酸的代謝產(chǎn)物、大麻受體激動(dòng)劑等均可激活TRPV1。

2 TRPV1與MS

2.1 TRPV1與肥胖癥 辣椒素呈單斜長方形片狀無色結(jié)晶，是一種香草酰胺衍生物，為TRPV1的激動(dòng)劑。Snitker等［6］報(bào)道，人體每日口服6 mg辣椒素是安全的。早餐食用紅辣椒可顯著降低后續(xù)午餐的能量攝入，并能有效地減少腹部脂肪，并改善肥胖患者的體質(zhì)指數(shù)［7］。研究發(fā)現(xiàn)，辣椒素和其他 TRPV1激動(dòng)劑是通過增加耗氧量和靜息時(shí)的熱量消耗以及控制食欲、改善脂肪重塑和積聚而防止肥胖［2-3］，機(jī)制可能為:辣椒素刺激支配口腔和胃腸道的傳入神經(jīng)，其產(chǎn)生的感官知覺可影響胃飽腹感，并減緩胃排空，進(jìn)而反射性刺激交感神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)末梢乙酰膽堿和去甲腎上腺素的釋放，介導(dǎo)棕脂肪組織的生熱反應(yīng)［1，7］。此外，辣椒素激活TRPV1后，受體通道開放，鈣離子大量流入，并下調(diào)細(xì)胞內(nèi)肥胖相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)而對脂肪細(xì)胞的數(shù)量、體積及分化產(chǎn)生抑制［8］。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，TRPV1激動(dòng)劑能刺激3T3-L1-前脂肪細(xì)胞中的鈣離子內(nèi)流，并呈劑量依賴性，低劑量即可抑制脂肪的積聚，刺激TRPV1基因在3T3-L1-前脂肪細(xì)胞中的表達(dá)［9］。Motter和 Ahern［10］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予低脂飲食(脂肪含量為4.5%)后，野生小鼠和TRPV1基因缺失小鼠可增加等量的體脂重量;給予高脂飲食(脂肪含量為11%)后，與野生小鼠相比，TRPV1基因缺失小鼠增加更少的體脂重量;喂養(yǎng)44周后，野生小鼠和TRPV1基因缺失小鼠的平均體質(zhì)量分別為51 g和34 g，這兩組小鼠消耗的能量與吸收的油脂量基本相等，但TRPV1缺失小鼠表現(xiàn)出顯著的產(chǎn)熱能力，因而TRPV1基因缺失小鼠能抵抗飲食誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加及肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)主要產(chǎn)生于TRPV1表達(dá)的陽性神經(jīng)元，TRPV1能觸發(fā)受神經(jīng)支配的脂肪組織神經(jīng)末梢釋放CGRP，而循環(huán)中長期持續(xù)升高的CGRP可導(dǎo)致胰島素抵抗及肥胖的不良結(jié)局;選擇性破壞TRPV1基因，如損傷TRPV1表達(dá)陽性的感覺神經(jīng)、香草酸類所致的TRPV1脫敏或使用TRPV1受體拮抗劑等均可降低體質(zhì)指數(shù)，并能預(yù)防肥胖的發(fā)展［11］。今后，還需要進(jìn)一步探索TRPV1對肥胖發(fā)生、發(fā)展的影響及作用。

2.2 TRPV1與血脂紊亂 TRPV1受體激動(dòng)劑辣椒素可促進(jìn)體內(nèi)脂肪氧化、減少脂肪沉積、降低血中三酰甘油的水平［1］。孟立科等［12］發(fā)現(xiàn)，用添加不同劑量辣椒素的高脂飼料喂養(yǎng)豚鼠14周后，其肝臟三酰甘油及總膽固醇的水平均有不同程度地下降。辣椒素能顯著降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥豚鼠肝臟三酰甘油及總膽固醇的水平，對肝臟具有保護(hù)作用。體外研究表明，TRPV1在肝臟及肝細(xì)胞中表達(dá)，膳食辣椒素活化TRPV1受體通道后，可增加肝細(xì)胞中解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟β氧化作用加強(qiáng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂代謝，降低野生小鼠肝臟中三酰甘油的水平，而TRPV1基因敲除小鼠對血脂調(diào)節(jié)則無影響［13］。解偶聯(lián)蛋白2是位于線粒體內(nèi)膜的載體蛋白，其在肝臟的脂質(zhì)代謝、線粒體的生物能量學(xué)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡中起重要作用［14］。解偶聯(lián)蛋白2可以使脂肪酸易位，進(jìn)而防止其在線粒體基質(zhì)中堆積［15-16］。相反，如果解偶聯(lián)蛋白2缺乏，那么脂肪酸的有效降解、轉(zhuǎn)化及重新分布將受到干擾，進(jìn)而削弱外周脂肪分解及肝臟對脂肪的利用［17］。綜上分析，辣椒素對脂代謝的調(diào)節(jié)作用可能與TRPV1的表達(dá)相關(guān)。關(guān)于TRPV1的表達(dá)對血脂代謝的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制，目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，還有待深入研究。

2.3 TRPV1與胰島素抵抗及糖尿病 陳健等［18］發(fā)現(xiàn)，給予胰島素抵抗模型小鼠膳食辣椒素后，辣椒素可上調(diào)脂肪組織TRPV1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(glucose transporter type 4，GLU-4)的表達(dá)。膳食辣椒素可改善血糖、胰島素和胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的水平。TRPV1與GLP-1間存在相互作用，其能夠防止高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量和空腹血糖升高、葡萄糖耐量異常、血漿胰島素水平升高及胰島素敏感性下降等胰島素抵抗表現(xiàn)［18］。Wang等［19］研究證實(shí)，日常攝取一定量的辣椒素能促進(jìn)腸道細(xì)胞及組織中TRPV1介導(dǎo)的GLP-1分泌，改善野生小鼠的葡萄糖耐量、增加胰島素分泌、降低血糖水平并增加血漿GLP-1的水平;但在TRPV1基因敲除小鼠中，其未明顯改善胰島素的分泌及葡萄糖代謝。綜上，激活TRPV1通道介導(dǎo)GLP-1分泌這一途徑有助于對糖尿病的干預(yù)及治療。TRPV1的敏化作用與胰島素的釋放具有相似性，它們都受磷酸化蛋白激酶C-腺苷環(huán)磷酸信號通路的調(diào)制，因此可以耦合調(diào)節(jié)胰島素的分泌和TRPV1的活化。對于有β細(xì)胞殘存的2型糖尿病患者，TRPV1有望成為一種新的治療靶向［20］。

2.4 TRPV1與高血壓及微量蛋白尿 研究證實(shí)，TRPV1的表達(dá)與激活不僅參與血脂調(diào)節(jié)和血糖代謝，其對全身血管內(nèi)皮功能也具有保護(hù)作用，并參與血壓的調(diào)控［21］。TRPV1主要表達(dá)于感覺神經(jīng)元，其神經(jīng)纖維末梢支配著心血管系統(tǒng)包括心臟和全身血管，TRPV1的激活觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+釋放，使神經(jīng)纖維末梢產(chǎn)生更多的CGRP，其通過增加前列環(huán)素的釋放，參與外周血管舒縮功能的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生降壓效應(yīng)［22］。Yang等［23］發(fā)現(xiàn)，長期慢性刺激TRPV1受體通道可促進(jìn)蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化增加，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的合成、釋放，明顯提高大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血壓。在給予辣椒素喂養(yǎng)后，可增加高鹽喂食的Dahl鹽敏感小鼠的尿鈉濃度，證實(shí)TRPV1可能通過參與腎臟水鈉代謝的調(diào)節(jié)而穩(wěn)定血壓［24］。

微量白蛋白尿是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的重要標(biāo)志，其受代謝(高血壓、血脂紊亂及糖代謝異常等)和腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響。微量白蛋白尿與高血糖、高血壓、肥胖及血脂紊亂等的關(guān)系密切［25］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRPV1功能受損時(shí)可影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，加重腎臟損傷［23］。應(yīng)長江等［26］將30只清潔級雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對照組、糖尿病腎病組及辣椒素組，每日監(jiān)測大鼠的血糖和糖化血紅蛋白，8周后檢測尿微量白蛋白的變化，觀察大鼠腎組織病理變化，檢測大鼠腎組織中的細(xì)胞凋亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小劑量辣椒素腹腔注射能明顯降低糖尿病腎病大鼠的血糖和糖化血紅蛋白，降低尿微量白蛋白，改善腎組織的病理損傷，降低細(xì)胞凋亡率。辣椒素即TRPV1激動(dòng)劑能改善大鼠糖尿病腎病，此作用與降低血糖、蛋白尿，減輕腎組織損傷和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.5 TRPV1與低度炎癥狀態(tài) 肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)肥胖相關(guān)代謝紊亂，如胰島素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝及心血管疾病等的發(fā)生、發(fā)展。在肥胖及糖尿病患者中，炎性脂肪細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1)是上調(diào)的，而脂聯(lián)素是下調(diào)的［27-28］。辣椒素能抑制炎性脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)(腫瘤壞死因子α)及脂肪組織中相應(yīng)蛋白質(zhì)的釋放(白細(xì)胞介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1)，提高脂聯(lián)素的水平［29］。辣椒素治療也能減輕肝脂肪變性，增強(qiáng)脂肪組織及肝臟中脂肪酸的氧化作用，并上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α，其是調(diào)節(jié)糖脂代謝的關(guān)鍵因子［28］。辣椒素能抑制巨噬細(xì)胞反應(yīng)，而巨噬細(xì)胞浸潤是脂肪組織炎癥反應(yīng)的重要組成部分［29］。Razavi等［30］報(bào)道，TRPV1表達(dá)陽性的感覺神經(jīng)元可控制胰島炎癥，并改善胰島素抵抗。激活的TRPV1受體可通過直接調(diào)節(jié)β細(xì)胞的分泌或間接地調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)作用進(jìn)而影響胰島素分泌。

綜上，激活的TRPV1能通過減少炎癥反應(yīng)而對機(jī)體產(chǎn)生有益的影響，辣椒素作為膳食添加劑不僅可以改善肥胖引起的炎癥，也可以調(diào)節(jié)肥胖引起的代謝紊亂。

3 小結(jié)

TRPV1的高表達(dá)或激活可影響MS各組分的發(fā)生、發(fā)展，其可能成為治療MS的一個(gè)新靶點(diǎn)。但由于TRPV1在體內(nèi)分布廣泛，并參與眾多的生理和病理過程，以TRPV1為靶點(diǎn)的藥物可能會出現(xiàn)治療外的不良反應(yīng)，同時(shí)也缺乏TRPV1在人體作用機(jī)制的研究。因此，TRPV1對MS各組分的調(diào)控機(jī)制以及其靶向性和特異性藥物的應(yīng)用還有待深入研究。

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