朱瑩然(綜述)，俞小衛(wèi)(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇常州213003)

哮喘的糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象最早于1968年被描述，當(dāng)時發(fā)現(xiàn)6例哮喘患者全身大劑量使用糖皮質(zhì)激素后，臨床癥狀無任何改善且外周血嗜酸粒細胞無明顯減少［1］。而在臨床實踐中，完全對糖皮質(zhì)激素治療沒有反應(yīng)的哮喘并不多見，過去定義的激素抵抗性哮喘大部分通過增加激素劑量和延長激素使用療仍然有治療效果。隨著全球哮喘防治倡議的推廣，難治性哮喘的概念逐漸形成，2008年該倡議定義:患者經(jīng)過全球哮喘防治倡議推薦的第4級治療方案，即予以兩種或兩種以上的控制發(fā)作藥物加緩解期藥物治療，仍不能達到臨床接受的病情控制水平，稱為難治性哮喘［2］?，F(xiàn)就難治性哮喘糖皮質(zhì)激素抵抗機制的研究新進展予以綜述。

1 糖皮質(zhì)激素受體的改變

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)屬于核受體超家族，位于細胞質(zhì)內(nèi)，未與配體結(jié)合時，是以多蛋白復(fù)合體的形式存在，其伴侶蛋白主要有熱激蛋白(heat shock protein，HSP)90、HSP70、免疫親和蛋白和p23等;當(dāng)GR與配體結(jié)合后，其構(gòu)象發(fā)生改變，從蛋白復(fù)合體中解離，在核定位序列的介導(dǎo)下轉(zhuǎn)入核內(nèi)，以二聚體的形式與糖皮質(zhì)激素相關(guān)基因的反應(yīng)原件結(jié)合，在共激活因子作用下，啟動或抑制相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮激素的生理作用［3］。GR 有 GRα、GRβ、GRδ、GRγ 4種亞型［4-5］，激素的生理學(xué)作用主要由GRα介導(dǎo)。哮喘糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與GR的多態(tài)性、GRα的生理活性以及GR與受體的親和力下降有關(guān)［6-7］。

1.1 GR基因多態(tài)性 早在2002年，Bray和 Cotton［8］就總結(jié)了人類NR3C1突變與糖皮質(zhì)激素抵抗的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)涉及GR基因15種錯義、3種無義密碼子、3種移碼、1種結(jié)合位點、2種選擇性結(jié)合突變和16種多態(tài)性現(xiàn)象。人類糖皮質(zhì)激素受體(hGR)基因由9個外顯子和8個內(nèi)含子構(gòu)成，外顯子3和外顯子4構(gòu)成了DNA結(jié)合區(qū)(DBD)，外顯子5到外顯子9包含鉸鏈區(qū)(LBD);hGR基因的突變主要位于DBD和LBD，特別是LBD;hGR基因的突變和單核苷酸多態(tài)性主要通過:①突變GR與配體結(jié)合的親和力下降;②突變GR與糖皮質(zhì)激素效應(yīng)元件(glucocorticoid response elements，GRE)的結(jié)合能力;③突變GR轉(zhuǎn)錄活性的變化;④突變GR與共激活因子GRIP1的異常相互作用，從而影響激素的抗炎作用，產(chǎn)生激素抵抗［9］。

1.2 GR的磷酸化 難治性哮喘患者的肺泡巨噬細胞中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的水平顯著升高［10］。人類的MAPK分為4個亞型，即細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，EPK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、ERK5/BMK1(big MAP kinase 1)、p38MAPK;進一步研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK亞型的抑制劑能逆轉(zhuǎn)難治性哮喘患者對激素的敏感性［11］。一方面，細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)2、IL-4和IL-13等能通過激活p38MAPK通路，使GR磷酸化，降低其與配體的親和力，繼而發(fā)生激素抵抗;另一方面腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等其他炎性細胞因子通過激活MAPK-JNK途徑使GR磷酸化，從而抑制底物與GRE相結(jié)合［12］。MKP1是MAPK的一種內(nèi)源性抑制劑，實驗證實MKP1基因剔除小鼠其地塞米松的抗炎作用明顯下降［13］?？偟膩碚f，GR被磷酸化后，其與激素和DNA-GRE結(jié)合的能力下降、二聚體的穩(wěn)定性下降、核轉(zhuǎn)移能力減弱以及與上游的信號因子(如轉(zhuǎn)錄因子)之間的相互作用能力減弱，導(dǎo)致激素抵抗的發(fā)生。

1.3 GRα與GR的比例失衡 GRβ是GRα的內(nèi)源性拮抗劑，競爭性抑制GRα發(fā)揮生物活性，并能直接或通過影響轉(zhuǎn)錄因子通路中斷GRα的核轉(zhuǎn)移［14］。試驗表明，將難治性哮喘患者肺泡巨噬細胞中的GRβ基因剔除后，GRα的核定位相應(yīng)增加，對激素敏感性隨之升高［15］。在致炎因子的誘導(dǎo)下，多種炎性細胞及支氣管上皮細胞的GRβ表達水平升高，但大多數(shù)炎性細胞GRβ的表達水平遠低于GRα，所以有學(xué)者認為GRβ增加導(dǎo)致激素抵抗這一機制可能性不大［16］。然而，支氣管上皮細胞在致炎因子誘導(dǎo)下，GRβ表達水平顯著高于GRα，因此推測GRβ介導(dǎo)的激素抵抗機制與支氣管上皮細胞密切相關(guān)［17］。

2 轉(zhuǎn)錄因子過度活化

2.1 核因子 κB(nuclear transcription factor，NF-κB)NF-κB是一種由來自Rel/NF-κB家族的兩種亞基形成的同源或異源二聚體復(fù)合物，具有多向調(diào)節(jié)作用，也是哮喘發(fā)病機制中最受關(guān)注的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。臨床試驗證實，NF-κB蛋白在哮喘患者呼吸道中被過度活化［18］。NF-κB與激素是免疫反應(yīng)的兩個重要調(diào)節(jié)因子，激素為免疫反應(yīng)的抑制子，而NF-κB為激活子，兩者之間存在相互抑制作用。激素可干擾NF-κB誘導(dǎo)炎癥基因轉(zhuǎn)錄的能力，下調(diào)細胞因子和炎性介質(zhì)的表達，達到抗炎的目的;NF-κB可通過阻止GR與DNA-GRE的結(jié)合，抑制其抗炎因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致激素抵抗，而激素治療不敏感的哮喘患者NF-κB水平較激素治療敏感的哮喘患者明顯升高［19］。最近研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者感染鼻病毒后對激素激素治療的敏感性下降，可能是通過激活NF-κB和JNK激酶通路引起激素抵抗［20］。

2.2 活化蛋白1 活化蛋白1是細胞內(nèi)的一個轉(zhuǎn)錄激活因子，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，屬于亮氨酸拉鏈類轉(zhuǎn)錄因子;正常情況下活化蛋白1主要以c-Jun的形式出現(xiàn)，基本沒有活性，但能夠被各種炎性因子(如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、脂多糖、JNK等)激活，在基因表達層面在胞核內(nèi)與DNA序列結(jié)合從而發(fā)揮生理活性［21］。JNK是MAPKs的一員，通過三級酶促級聯(lián)反應(yīng)磷酸化，活化的JNK由胞質(zhì)移位至胞核，從而激活活化蛋白1等轉(zhuǎn)錄因子?；罨幕罨鞍?參與哮喘重要炎性因子(如IL-5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)基因的調(diào)控，是胞核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點，因而在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。對難治性哮喘患者外周血細胞的研究發(fā)現(xiàn)，其活化蛋白1表達增加，活化的活化蛋白1在胞核與DNA序列結(jié)合，從而影響GR的核內(nèi)結(jié)合水平，導(dǎo)致GRE活性降低，產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象［22］。試驗表明，在難治性哮喘患者支氣管活檢樣本集及肺泡灌洗液中，JNK高度激活活化，c-Fos明顯增多，這部分患者在予以大劑量口服糖皮質(zhì)激素治療后，再次對其肺泡灌洗液檢測，發(fā)現(xiàn)其中的JNK活性和c-Jun并無明顯減少，這也正是重癥哮喘繼發(fā)糖皮質(zhì)激素抵抗的機制之一;此外，c-Jun的增加能導(dǎo)致細胞骨架的解聚，影響結(jié)構(gòu)細胞(上皮細胞、成纖維細胞、氣道平滑肌細胞)中GR的生物活性［23-24］。

3 調(diào)節(jié)性T細胞的作用

調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的具有免疫負性調(diào)節(jié)作用的T淋巴細胞亞群，能抑制過強的免疫反應(yīng)，在維持外周免疫耐受、預(yù)防自身免疫性疾病，并且在抗感染免疫、腫瘤免疫、移植免疫、變態(tài)反應(yīng)等許多病理性免疫過程中發(fā)揮重要作用［25］。目前對Treg研究中，其主要可分為CD4+CD25+T細胞、Tr1細胞、Th3細胞、γδT細胞，其中與免疫抑制關(guān)系較為密切的是CD4+CD25+T細胞。天然性CD4+CD25+T細胞起源于胸腺，占人外周CD4+T細胞5% ～10%，另外，還有一部由自體抗原刺激產(chǎn)生［26］。其功能主要是抑制自身及外來抗原的異常免疫反應(yīng)，活化后分泌大量轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-10。IL-10是一種強大的抗炎因子和免疫抑制因子，通過抑制抗原呈呈遞細胞發(fā)揮其免疫抑制功能，能夠抑制哮喘患者Th2細胞的分泌。研究表明，IL-10的表達水平可用來評估哮喘病情，IL-10水平越高，其哮喘的患病率和嚴重程度越低，難治性哮喘患者IL-10水平較對糖皮質(zhì)激素治療敏感的哮喘患者明顯著下降，提示IL-10可能與糖皮質(zhì)激素的療效相關(guān)［27］。哮喘患者CD4+CD25+T細胞數(shù)目減少，導(dǎo)致IL-10表達水平下調(diào)及導(dǎo)致免疫功能減弱或呈低反應(yīng)性，這可能是引起支氣管哮喘發(fā)病的機制之一［28］。

4 輔助性T細胞17

輔助性T細胞(telper T cells，Th)17是CD4+T輔助細胞亞群，其不同于傳統(tǒng)的Th1和Th2細胞，主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-α 等促炎因子［29］。其中 IL-17A 不僅是Th17細胞分泌的一種促炎因子，同時還是Th細胞參與炎癥反應(yīng)的驅(qū)動因子，募集并促進其他促炎因子(如IL-6、TNF-α)的釋放，增加黏液分泌和氣道高反應(yīng)性［30］。利用卵蛋白致敏小鼠形成哮喘模型表明，致敏后小鼠肺組織內(nèi)的IL-17 RNA水平升高，同時出現(xiàn)中性粒細胞浸潤，予以糖皮質(zhì)激素干預(yù)后，IL-17水平顯著下降，但中性粒細胞浸潤現(xiàn)象無明顯改善［31］。CD39是一種表達于白細胞的胞外核苷酸酶，可將損傷細胞、炎性細胞和激活T細胞釋放到胞外的腺苷三磷酸依次分解為腺苷單磷酸和腺苷，以減輕組織炎性損傷，胞外腺苷三磷酸可上調(diào)IL-17表達和誘導(dǎo)Treg凋亡［32］?；钚跃S生素D3通過增加CD39表達抑制IL-17的水平，從而不依賴于激素而發(fā)揮抗炎作用［33］。研究也證實，活性維生素D3可以獨立于激素抗炎作用，抑制正常人和哮喘患者外周血單核細胞IL-17A的表達水平，其作用機制可能為:①維生素D3能增加CD39胞外核苷酸酶水平;②維生素D可下調(diào)GRβ的表達水平升高［34］。隨著研究的進一步深入，維生素D3將在哮喘治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

5 P糖蛋白的表達增多

P 糖蛋白屬于腺苷三磷酸結(jié)合超家族轉(zhuǎn)運蛋白一員，是一種相對分子質(zhì)量為170 000的跨膜蛋白，在細胞膜上依賴腺苷三磷酸泵介導(dǎo)多種化學(xué)藥物的流出通路，呈低水平、不均勻表達于正常組織以及造血干細胞、外周血單核細胞、成熟的巨噬細胞及T、B淋巴細胞等［35］?？缒まD(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的細胞內(nèi)藥物排出增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)藥物降低，是多重藥耐藥的重要機制。P糖蛋白是迄今為止研究的最多也是最重要的多重藥耐藥相關(guān)的蛋白，在潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，需用激素的患者激素耐藥與其外周血單核細胞的P糖蛋白170表達增高存在明顯相關(guān)［36-39］。哮喘的治療中，P糖蛋白對吸入糖皮質(zhì)激素與全身使用糖皮質(zhì)激素的作用不同，吸入糖皮質(zhì)激素可以不通過P糖蛋白發(fā)揮其生物活性，并且吸入糖皮質(zhì)激素后能誘導(dǎo)P糖蛋白的高表達，從而影響全身使用糖皮質(zhì)激素的敏感性［40］。P糖蛋白在哮喘方面的研究目前還不深入，但可以肯定的是高水平的P糖蛋白是激素治療不敏感的推動力。

6 巨噬細胞游走抑制因子

巨噬細胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)作為一種多功能細胞因子，參與細胞增殖、細胞遷移等多種病理生理反應(yīng)。MIF是迄今為止唯一被認為能負向調(diào)節(jié)激素抗炎作用的細胞因子，亦可能是激素不能有效發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵因子［41］。目前認為，MIF抵抗激素抗炎作用機制可能與拮抗3個關(guān)鍵蛋白及其相關(guān)的細胞信號通路有關(guān)，①絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(kinasephosphatase-1，MPK-1):激素通過誘導(dǎo)MPK-1基因表達及減少MPK-1蛋白降解使MPK-1合成增加，反饋抑制p38MAKP通路的激活，進而抑制信號通路下游的炎性蛋白分泌達到抗炎作用;②IκB激酶:是NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子之一，通過解除IκB對NF-κB的抑制作用，從而激活免疫應(yīng)答的各個環(huán)節(jié)，而糖皮質(zhì)激素的抗炎機制之一正是通過促進IκB在胞核中的轉(zhuǎn)錄，而抑制炎性介質(zhì)的釋放，MIF通過對IκB激酶表達的上調(diào)，對抗激素在NF-κB/IκB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的效應(yīng);③膜聯(lián)蛋白:在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)下產(chǎn)生抗炎作用的功能蛋白之一，作為MPK-1/IκBα信號通路中的上游蛋白［42］。動物實驗表明，MIF缺失的哮喘小鼠氣道高反應(yīng)性、組織嗜酸粒細胞和黏液上皮化生差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是MIF與氣道重構(gòu)密切相關(guān)［43-44］。相信隨著研究的深入，MIF抗體將作為治療糖皮質(zhì)激素不敏感哮喘的新手段。

7 小結(jié)

難治性哮喘糖皮質(zhì)激素抵抗的發(fā)病機制涉及眾多因素，而這些因素之間又存在或多或少的聯(lián)系，互相影響。盡管近年來的研究取得一些進展(如p38MAKP抑制劑、JNK抑制劑、活性維生素D3、MIF單克隆抗體的研發(fā)及臨床應(yīng)用)，但糖皮質(zhì)激素抵抗機制尚未完全闡明。探明糖皮質(zhì)激素抵抗的分子機制對于深化難治性哮喘發(fā)病機制的認識，尋找新的治療靶點，制訂個體化的治療方案具有重要意義。

［1］Schwartz HJ，Lowell FC，Melby JC.Steroid resistance in bronchial asthma［J］.Ann Intern Med，1968，69(3):493-499.

［2］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.難治性哮喘診斷與處理專家共識［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33(8):572-577.

［3］Holub Z，Jabor A，Kliment L，et al.Inflammatory responses after laparoscopic uterine myomectomy compared to open surgery in current clinical practice［J］.Saudi Med J，2006，27(11):1693-1697.

［4］Yudt MR，Cidlowski JA.The glucocorticoid receptor:coding a diversity of proteins and responses through a single gene［J］.Mol Endocrinol，2002，16(8):1719-1726.

［5］Panek M，Pietras T，Kuprys-Lipinskal I，et al.The analysis of the factors influencing the development of glucocorticoid resistance in the etiopathogenesis of severe bronchial asthma［J］.Postepy Biochem，2010，56(4):373-382.

［6］Adcock IM，Barnes PJ.Molecular mechanisms of corticosteroid resistance［J］.Chest，2008，134(2):394-401.

［7］Ito K，Chung KF，Adcock IM.Update on glucocorticoid action and resistance［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，117(3):522-543.

［8］Bray PJ，Cotton RG.Variations of the human glucocorticoid receptor gene(NR3C1):pathological and in vitro mutations and polymorphisms［J］.Hum Mutat，2003，21(6):557-568.

［9］Lasker MV，Leventhal SM，Lim D，et al.Hyperactive Human Glucocorticoid Receptor Isoforms and Their Implications for the Stress Response［J］.Shock，2014.

［10］Liu Y，Ge J，Li Q，et al.Low-dose anisomycin sensitizes glucocorticoid-resistant T-acute lymphoblastic leukemia CEM-C1 cells to dexamethasone-induced apoptosis through activation of glucocorticoid receptor and p38-MAPK/JNK［J］.Leuk Lymphoma，2014，55(9):2179-2188.

［11］Bush KA，Krukowski K，Eddy JL，et al.Glucocorticoid receptor mediated suppression of natural killer cell activity:identification of associated deacetylase and corepressor molecules［J］.Cell Immunol，2012，275(1/2):80-89.

［12］Liang L，Li F，Bao A，et al.Activation of p38 mitogen-activated protein kinase in ovalbumin and ozone-induced mouse model of asthma［J］.Respirology，2013，18(Suppl 3):20-29.

［13］Kannan Y，Wilson MS.TEC and MAPK Kinase Signalling Pathways in T helper(T)cell Development，T2 Differentiation and Allergic Asthma［J］.J Clin Cell Immunol，2012，Suppl 12:11.

［14］Rosmond R.The glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome［J］.Obes Res，2002，10(10):1078-1086.

［15］Panek M，Pietras T，F(xiàn)abijan A，et al.Effect of glucocorticoid receptor gene polymorphisms on asthma phenotypes［J］.Exp Ther Med，2013，5(2):572-580.

［16］Vazquez-Tello A，Halwani R，Hamid Q，et al.Glucocorticoid receptor-beta up-regulation and steroid resistance induction by IL-17 and IL-23 cytokine stimulation in peripheral mononuclear cells［J］.J Clin Immunol，2013，33(2):466-478.

［17］Gross KL，Lu NZ，Cidlowski JA.Molecular mechanisms regulating glucocorticoid sensitivity and resistance［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，300(1/2):7-16.

［18］Song Y，Hong J，Liu D，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 inhibits nuclear factor kappa B activation by stabilizing inhibitor IkappaBalpha via mRNA stability and reduced phosphorylation in passively sensitized human airway smooth muscle cells［J］.Scand J Immunol，2013，77(2):109-116.

［19］Matsumura Y.Heterogeneity of glucocorticoid resistance in patients with bronchial asthma［J］.Int J Biomed Sci，2010，6(3):158-166.

［20］Papi A，Contoli M，Adcock IM，et al.Rhinovirus infection causes steroid resistance in airway epithelium through nuclear factor kappaB and c-Jun N-terminal kinase activation［J］.J Allergy Clin Immunol，2013，132(5):1075-1085.

［21］Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al.C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus［J］.JAMA，2001，286(3):327-334.

［22］Ubel C，Sopel N，Graser A，et al.The activating protein 1 transcription factor basic leucine zipper transcription factor，ATF-like(BATF)，regulates lymphocyte-and mast cell-driven immune responses in the setting of allergic asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2014，133(1):198-206.

［23］Keenan CR，Salem S，F(xiàn)idtz ER，et al.Glucocorticoid-resistant asthma and novel anti-inflammatory drugs［J］.Drug Discov Today，2012，17(17/18):1031-1038.

［24］Bhavsar P，Hew M，Khorasani N，et al.Relative corticosteroid insensitivity of alveolar macrophages in severe asthma compared with non-severe asthma［J］.Thorax，2008，63(9):784-790.

［25］Pietruczuk M，Eusebio M，Kraszula L，et al.Phenotypic characterization of ex vivo CD4+CD25highCD127low immune regulatory T cells in allergic asthma:pathogenesis relevance of their FoxP3，GITR，CTLA-4 and FAS expressions［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2012，26(4):627-639.

［26］Corsini E，Oukka M，Pieters R，et al.Alterations in regulatory T-cells:rediscovered pathways in immunotoxicology［J］.J Immunotoxicol，2011，8(4):251-257.

［27］Urry ZL，Richards DF，Black C，et al.Depigmented-polymerised allergoids favour regulatory over effector T cells:enhancement by 1α，25-dihydroxyvitamin D3［J］.BMC Immunol，2014，15:21.

［28］Maazi H，Shirinbak S，Willart M，et al.Contribution of regulatory T cells to alleviation of experimental allergic asthma after specific immunotherapy［J］.Clin Exp Allergy，2012，42(10):1519-1528.

［29］Wang LL，Tang HP，Shi GC，et al.CD39/CD73and the imbalance of Th17 cells and regulatory T cells in allergic asthma［J］.Mol Med Rep，2013，8(5):1432-1438.

［30］Farahani R，Sherkat R，Hakemi MG，et al.Cytokines(interleukin-9，IL-17，IL-22，IL-25 and IL-33)and asthma［J］.Adv Biomed Res，2014，3:127.

［31］Brandenberger C，Li N，Jackson-Humbles DN，et al.Enhanced allergic airway disease in old mice is associated with a Th17 response［J］.Clin Exp Allergy，2014，44(10):1282-1292.

［32］Kawaguchi M，Kokubu F，F(xiàn)ujita J，et al.Role of interleukin-17F in asthma［J］.Inflamm Allergy Drug Targets，2009，8(5):383-389.

［33］Dwyer KM，Hanidziar D，Putheti P，et al.Expression of CD39 by human peripheral blood CD4+CD25+T cells denotes a regulatory memory phenotype［J］.Am J Transplant，2010，10(11):2410-2420.

［34］Nanzer AM，Chambers ES，Ryanna K，et al.Enhanced production of IL-17A in patients with severe asthma is inhibited by 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3 in a glucocorticoid-independent fashion［J］.J Allergy Clin Immunol，2013，132(2):297-304.

［35］Beghin D，Delongeas JL，Claude N，et al.Comparative effects of drugs on P-glycoprotein expression and activity using rat and human trophoblast models［J］.Toxicol In Vitro，2010，24(2):630-637.

［36］Cortada CM，Gil A，Goncalves S，et al.P-glycoprotein functional activity in peripheral blood lymphocytes in ulcerative colitis［J］.Medicina(B Aires)，2009，69(4):437-441.

［37］Zhang B，Shi Y，Lei TC.Detection of active P-glycoprotein in systemic lupus erythematosus patients with poor disease control［J］.Exp Ther Med，2012，4(4):705-710.

［38］Zrieki A，F(xiàn)arinotti R，Buyse M.Cyclooxygenase-2 inhibitors prevent trinitrobenzene sulfonic acid-induced P-glycoprotein up-regulation in vitro and in vivo［J］.Eur J Pharmacol，2010，636(1/3):189-197.

［39］Tsujimura S，Saito K，Nawata M，et al.Overcoming drug resistance induced by P-glycoprotein on lymphocytes in patients with refractory rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2008，67(3):380-388.

［40］van Boven JF，de Jong-van den Berg LT，Vegter S.Inhaled corticosteroids and the occurrence of oral candidiasis:a prescription sequence symmetry analysis［J］.Drug Saf，2013，36(4):231-236.

［41］Gilliver SC，Emmerson E，Bernhagen J，et al.MIF:a key player in cutaneous biology and wound healing［J］.Exp Dermatol，2011，20(1):1-6.

［42］Wang FF，Zhu LA，Zou YQ，et al.New insights into the role and mechanism of macrophage migration inhibitory factor in steroidresistant patients with systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Res Ther，2012，14(3):R103.

［43］陳鄭禮，孫瑜，王俊杰，等.MIF抵抗糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)及其機制［J］.中國免疫學(xué)雜志，2013，29(11):1146-1150.

［44］Chen PF，Luo YL，Wang W，et al.ISO-1，a macrophage migration inhibitory factor antagonist，inhibits airway remodeling in a murine model of chronic asthma［J］.Mol Med，2010，16(9/10):400-408.