陳園園(綜述)，王英紅(審校)

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，新疆石河子832000)

以宮頸癌為代表的宮頸病變是一種發(fā)病率較高的婦科疾病，宮頸癌是女性第2位惡性腫瘤，是威脅婦女健康的最為嚴(yán)重的疾病之一［1］。中國宮頸癌新發(fā)病例每年＞13萬，占全球的1/4～1/3［2］。研究表明，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)與宮頸病變，特別是宮頸癌密切相關(guān)［3］，按照HPV致癌性的大小分為高危型和低危型，其中高危型HPV的持續(xù)反復(fù)感染是引起子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)和宮頸癌的主要原因［4］。慢性宮頸炎所導(dǎo)致的糜爛面可作為病毒進(jìn)入細(xì)胞的良好通道，理論上其HPV的感染率要高于正常宮頸組織，且更容易發(fā)展為更深層的宮頸病變。因此，進(jìn)行HPV檢測及基因分型對防治HPV感染有重要的臨床價(jià)值?，F(xiàn)對HPV亞型檢測的意義和應(yīng)用研究進(jìn)展予以綜述。

1 HPV分型及意義

1.1 HPV分型 目前已確定的HPV大約有100多種，約40余種可感染婦女生殖道，約20余種與腫瘤相關(guān)，高危型HPV(與宮頸癌以及 CIN病變有關(guān))包括 HPV-16、-18、-31、-33、-35、-39、-45、-51、-52、-56、-58、-59、-68，共 13 種亞型;低危型HPV(與外生殖器尖銳濕疣等良性病變有關(guān))包括HPV-6、-11、-42、-43、-44，共5 種亞型［5］。HPV 亞型最常見的傳播方式是性傳播，HPV普遍存在于性活躍人群中，感染潛伏期一般為3～6個(gè)月，感染后通常無明顯臨床癥狀，因此容易被人們忽視，從而造成HPV高危亞型持的續(xù)感染，最終導(dǎo)致宮頸癌變［6］。因此，篩查是現(xiàn)階段控制和預(yù)防宮頸病變發(fā)展為宮頸癌的主要手段。對發(fā)現(xiàn)有HPV感染的高危人群應(yīng)做到早預(yù)防、早診斷、早治療，盡早切斷宮頸病變的發(fā)展，有效降低宮頸癌變的發(fā)生率，降低宮頸癌的病死率。

1.2 HPV分型檢測的意義 對HPV亞型感染與宮頸病變關(guān)系的研究表明［7］，①對宮頸行組織病理學(xué)及HPV檢測發(fā)現(xiàn)，隨著宮頸病變級別的升高，高危型HPV的檢出率也隨之升高;②HPV的感染在不同年齡組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;③高危型HPV的持續(xù)感染及多重感染是導(dǎo)致宮頸癌變的主要原因;④HPV亞型的分布存在地域性差異［7］。因此，醫(yī)護(hù)人員需加強(qiáng)對各地區(qū)HPV亞型的檢測，更重要的是加強(qiáng)年輕人HPV的檢測。

雖然HPV感染與宮頸癌密切相關(guān)，但并不是所有HPV感染的CIN都會進(jìn)展為癌癥。隨著患者年齡的增長，HPV感染率會隨之下降，但宮頸癌的發(fā)病率卻呈升高趨勢。早在20世紀(jì)90年代，Ouster［8］就認(rèn)為，不同程度的CIN臨床結(jié)局不同:CIN1級中，57%的患者可自然退變，32%的患者病變持續(xù)存在，進(jìn)展為CIN3級的風(fēng)險(xiǎn)為11%，但只有1%的患者可能進(jìn)展為宮頸浸潤癌;而在CIN3級患者中，只有32%的患者病變可自然退變，56%的患者病變持續(xù)存在，超過12%的患者可進(jìn)展為宮頸浸潤癌;年輕婦女感染HPV后，需要較長的一段時(shí)間才能發(fā)展為宮頸癌，但是年紀(jì)越輕，宮頸癌的預(yù)后越差。年輕婦女的性生活較活躍，以性為主要傳播途徑的疾病發(fā)病率也相應(yīng)增加。研究表明，年輕婦女外陰及宮頸濕疣病變的發(fā)病率高達(dá)12.0%;在外陰及宮頸濕疣病變患者中，HPV-6、-11低危亞型的感染率明顯高于其他型別HPV的感染［9］。大部分HPV感染的患者并無臨床癥狀或僅表現(xiàn)為亞臨床感染，如白帶異味重、量增多、色發(fā)黃、外陰瘙癢、性交出血等。HPV感染預(yù)示CIN的存在，如果這些未引起患者足夠重視，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予治療，可發(fā)展為更高級別的宮頸病變［10］。聶妹芳等［11］報(bào)道，在年齡 ＜30歲和年齡 ＞60歲的女性中，高低危HPV合并的多重感染高于30～60歲的女性。有研究顯示，年齡是HPV感染和宮頸病變的影響因素，HPV亞型在20～30歲、50～60歲的婦女中存在感染高峰［12］。有部分患者雖然感染了HPV，但是本身卻沒有任何不適癥狀，此時(shí)可能處于病毒感染的潛伏期。所以，各年齡層的人群都應(yīng)行HPV檢測。

2 宮頸病變與HPV

2.1 宮頸病變級別與HPV感染型別 不同宮頸病變級別HPV的感染型別也存在一定的差異，Clifford等［13］對全球各洲10 058例宮頸癌患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HPV-16是全球最為主要的基因型，其次是18型，而其他基因型在各地區(qū)的分布有所差異，如HPV-45在非洲相對較多，HPV-33在歐洲較多，而 HPV-58和-52在亞洲較多。國外研究顯示，HPV-16、-58、-18、-33及-31的感染更易發(fā)展為宮頸惡性病變［14-15］。另外，張東紅和林美珊［16］的研究顯示，低危型HPV-6和HPV-11在正常宮頸的感染率為34.80%，而在宮頸癌患者中的感染率則為4.20%，低危型HPV的感染率與宮頸癌變趨勢呈負(fù)相關(guān)，雖然宮頸病變級別與感染型別存在差異，但是在 CIN1級以上的患者中，HPV-16、-58、-18、-33的感染占一定優(yōu)勢，說明上述型別的致癌性普遍較高，因此臨床上在制訂治療方案時(shí)應(yīng)特別注意。對于未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞和鱗狀上皮內(nèi)低度病變可采用HPV檢測進(jìn)一步明確診斷。HPV檢測可與細(xì)胞學(xué)方法聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用于宮頸癌的初步篩查;可根據(jù)感染的HPV類型預(yù)測受檢者宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)度，還可用于宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥治療后監(jiān)測。單純病毒載量的測定經(jīng)常會誤導(dǎo)人們對宮頸病變發(fā)展為宮頸癌的預(yù)測［17］，因此在HPV持續(xù)感染的評估上，不僅需要檢測HPV的病毒載量，還需判明HPV屬于哪一型別及HPV病毒基因組在宿主染色體的整合狀態(tài)等。Koutsky等［18］的研究證明，用疫苗進(jìn)行病因預(yù)防是防范宮頸癌最好的方法，把預(yù)防作為主要策略是降低宮頸癌病死率最為簡單有效的途徑。如果能及早地檢查出HPV，并且成功治愈發(fā)生在宮頸組織的癌前病變，可阻止癌前病變發(fā)展成宮頸癌，這種癌前干預(yù)性治療是預(yù)防宮頸癌的一種超前措施［19］。

2.2 HPV亞型分析與疫苗研發(fā) 目前對于高危型HPV感染尚無徹底治愈方法［20］，采用HPV疫苗預(yù)防HPV感染是最根本的防治方法。到目前為止，對HPV疫苗的研究主要是針對高危型HPV，包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩種，其中預(yù)防性疫苗主要通過誘導(dǎo)有效的體液免疫應(yīng)答以抵抗HPV感染，而治療性疫苗則主要通過刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答以清除病毒感染或已變異的細(xì)胞。

Castle［21］認(rèn)為HPV型別的檢測對疫苗的研制十分重要，故可考慮針對不同種族、地區(qū)進(jìn)行特異性疫苗的研制。通過分析各區(qū)域、各民族婦女宮頸癌及高危癌前病變中HPV的感染情況，為針對性疫苗的研制提供依據(jù)。

2006年6月，首個(gè)預(yù)防宮頸癌的疫苗——Gardasil經(jīng)過長達(dá)10多年的臨床研究終于獲準(zhǔn)上市，成為人類歷史上第1個(gè)癌癥疫苗。子宮頸癌也將成為人類通過注射疫苗、早期篩查、早期診斷以及治療來預(yù)防以致消除的第1個(gè)惡性腫瘤。從全球范圍來看，主要感染亞型為16型，其次為18型，分別占51%和16.2%，分析其原因可能與HPV-16亞型和宮頸鱗癌關(guān)系最為密切，HPV-18亞型最易導(dǎo)致宮頸腺癌有關(guān)［22］。子宮頸癌預(yù)防性疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有HPV16單價(jià)病毒樣顆粒(virus-like particles，VLP)疫苗、二價(jià) HPV(-16、-18)VLP 疫苗和四價(jià) HPV(-6、-11、-16、-18)VLP 疫苗。HPV疫苗的出現(xiàn)給全世界的女性帶來了曙光。

3 HPV分型分布

研究證實(shí)，HPV亞型的分布存在地域性差異，不同地區(qū)HPV的感染類型不同。在歐洲最常見的為HPV-31、-33型，非洲西部最常見的為HPV-45型，而HPV-39、-59型僅在美洲的中部和南部出現(xiàn)，HPV-45、-58型在亞洲多見，HPV-52、-58型在中國女性中的檢出率較高。Smith等［15］的研究表明，HPV-16、-31、-33、-35、-45、-52 和-58 型是宮頸癌患者感染的常見亞型。而Bao等［23］研究的認(rèn)為，中國宮頸癌患者感染的常見亞型為 HPV-16、-18、-58、-33、-52、-45、-31 及-35 型，宮頸癌前病變中常見亞型為 HPV-16、-58、-52、-18、-33、-31?？梢姡琀PV 58型是中國女性HPV感染的優(yōu)勢型別，而且HPV-58亦是宮頸癌的優(yōu)勢亞型。我國地域廣闊人口眾多，HPV亞型分布比較復(fù)雜，因此明確特定區(qū)域HPV的流行型別，不僅有利于設(shè)計(jì)該地區(qū)常見感染亞型的檢測試劑盒，提高HPV檢出率，而且通過HPV分型檢測可進(jìn)一步提示高風(fēng)險(xiǎn)患病人群，根據(jù)感染型別預(yù)測病變進(jìn)展及預(yù)后，指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂治療方案。根據(jù)我國不同地區(qū)不同高危型HPV感染，研究適用于不同地區(qū)的宮頸癌疫苗是今后預(yù)防宮頸癌前病變及宮頸癌的重要措施。不同地區(qū)、國家、種族、年齡層次甚至每個(gè)人感染的HPV都不會完全相同，一個(gè)女性如果僅注射 HPV-16、HPV-18疫苗，但她同時(shí)可能被另一種高危HPV亞型感染，這個(gè)亞型的持續(xù)感染也會導(dǎo)致宮頸病變。

HPV感染不僅導(dǎo)致宮頸病變，還是其他非婦產(chǎn)科疾病的高危因素，早在1982年，Syrj?nen等［24］就在其實(shí)驗(yàn)中注意到食管癌的組織形態(tài)學(xué)改變與生殖系統(tǒng)濕疣的改變非常相似，并提出HPV感染與食管癌存在一定的相關(guān)性。隨著2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)HPV-16、-18型臨床檢測的應(yīng)用［25］，HPV分型檢測進(jìn)一步提高了宮頸癌篩查的特異性，避免了以往檢測方法的假陽性，其臨床應(yīng)用前景廣闊。加強(qiáng)各地區(qū)、國家、種族、年齡層次HPV分型研究是HPV疫苗研究及推廣的必要前提，對全球女性甚至全人類來說都具有重要意義。

4 小結(jié)

隨著HPV研究的深入，HPV檢測已經(jīng)成為預(yù)防宮頸癌及癌前病變發(fā)生、發(fā)展的重要檢測手段。隨著HPV亞型與各級別宮頸病變相關(guān)性研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，HPV亞型的分布存在地區(qū)、國家、民族、年齡差異，伴隨著HPV疫苗的出現(xiàn)，HPV亞型檢測對全球不同女性來說，其在預(yù)測宮頸病變進(jìn)展及預(yù)后方面有深遠(yuǎn)意義。HPV疫苗的研究預(yù)示宮頸癌將有可能成為第1個(gè)可以預(yù)防的癌癥。

［1］Lee SA，Kang D，Seo SS，et al.Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPV DNA chip［J］.Cancer Lett，2003，198(2):187-192.

［2］Zhang WY，Xue YZ，Chen M，et al.Prevalence of high-risk human papillomavirus infection in different cervical lesion among organized health-examination women in Shanghai，China［J］.Chin Med J(Engl)，2008，121(16):1578-1582.

［3］李瑞珍，石菊芳，周慶芝，等.應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測高危型人乳頭瘤病毒在宮頸癌篩查中的評價(jià)［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(5):307-311.

［4］Kim K，Zang R，Choi SC，et al.Current status of gynecological cancer in China［J］.J Gynecol Oncol，2009，20(2):72-77.

［5］Matsumoto K.Human papillomavirus and cervical cancer［J］.Nip-pon Rinsho，2007，65(11):2113-2124.

［6］王紅旗，郭遠(yuǎn)瑜，汪敏，等.6868例婦科門診病人HPV感染狀況及基因型分析［J］.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2010，20(5):1204-1206.

［7］徐進(jìn).HPVDNA檢測及TCT在宮頸病變篩查中的應(yīng)用［D］.太原:山西醫(yī)科大學(xué)，2012:15.

［8］Ostur AG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review［J］.Int J Gynecol Pathol，1993，12(2):186-192.

［9］彭秀紅，毛玲芝，鄧群娣，等.人乳頭瘤病毒-DNA分型檢測在年輕婦女宮頸病變診斷中的價(jià)值［J］.中國生育健康雜志，2009，20(2):92-95.

［10］杜敏，周慶云.宮頸病變與HPV感染相關(guān)研究進(jìn)展［J］.衛(wèi)生職業(yè)教育，2010，28(22):158-159.

［11］聶妹芳，李登清，黃民主，等.11461例婦科門診患者HPV亞型感染狀況的研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(27):3434-3438.

［12］孫蓬明，陳賢璟，林超琴，等.應(yīng)用導(dǎo)流雜交基因芯片技術(shù)檢測人乳頭狀瘤病毒亞型的臨床意義［J］.海峽預(yù)防雜志，2010，16(1):4-7.

［13］Clifford GM，Swith JS，Plummer M，et al.Human papillomavius types in invasive cervical cancer worldwide:a weta-analysis［J］.Br J Cancer，2003，88(1):63-73.

［14］Hwang TS，Jeong JK，Park M，et al.Detection and typing of HPV Genotypes in various cervical lesions by HPV oligonucleotide microarray［J］.Gynecol Oncol，2003，90(1):51-56.

［15］Smith JS，Lindsay L，Hoots B，et al.Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions:a meta-analysis update［J］.Int J Cancer，2007，121(3):621-632.

［16］張東紅，林美珊.人乳頭瘤病毒在國人宮頸病變中感染及型別分布特征的Meta分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(12):1287-1290.

［17］Sankaranarayanan R，Nene BM，Shastri SS，et al.HPV screening for cervical cancer in rural India［J］.N Engl J Med，2009，360(14):1385-1394.

［18］Koutsky LA，Ault KA，Wheeler CM，et al.A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine［J］.N Engl J Med，2002，347(21):1645-1651.

［19］李芳芳，方紅輝，馮志勇，等.高危人乳頭瘤病毒基因型與宮頸癌篩查［J］.生物通訊技術(shù)，2005，16(6):651-652.

［20］魏華莉.慢性宮頸炎合并高危型人乳頭瘤病毒感染的治療［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10(3):452-453.

［21］Castle PE.The evolving definition of carcinogenic human papillomavirus［J］.Infect Agent Cancer，2009，4:7.

［22］Khan MJ，Castle PE，Lorincz AT，et al.The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus(HPV)type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97(14):1072-1079.

［23］Bao YP，Li N，Smith JS，et al.Human papillomavirus type-distribution in the cervix of Chinese women:a meta-analysis［J］.Int J STD AIDS，2008，19(2):106-111.

［24］Syrj?nen K，Pyrh?nen S，Aukee S，et al.Squamous cell papilloma of the esophagus:a tumour probably caused by human papilloma virus(HPV)［J］.Diagn Histopatho，1982，5(4):291-296.

［25］米蘭，劉朝暉.人乳頭瘤病毒DNA檢測的應(yīng)用［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2010，26(5):350-352.