陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，430205)

·世界新藥信息·

治療2型糖尿病新藥
——恩格列凈(empagliflozin)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，430205)

恩格列凈(empagliflozin)由美國(guó)禮來公司和德國(guó)勃林格殷格翰公司合作研發(fā)，是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制藥，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，對(duì)二甲雙胍耐受性差、靠調(diào)節(jié)飲食與鍛煉不能有效控制血糖的成年患者，可單藥治療或與其他降血糖藥物聯(lián)合用藥。該文對(duì)恩格列凈的非臨床和臨床藥理毒理學(xué)、臨床研究、適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展等進(jìn)行介紹。

恩格列凈；糖尿病，2型；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

Empagliflozin，暫譯名恩格列凈，異名為艾帕列凈、艾格列凈、依帕列凈和恩格列嗪等，中文化學(xué)名：(1S)-1，5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。由美國(guó)禮來公司和德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司合作研發(fā)，是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制藥。SGLT 2抑制藥是一種新型降糖藥，主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT-2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。且降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。歐盟委員會(huì)于2014年5月3日首次批準(zhǔn)上市，2014年8月1日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，是FDA繼2013年3月29日批準(zhǔn)強(qiáng)生制藥公司的卡格列凈(canagliflozin，Invokana?)和2014年1月8日批準(zhǔn)阿斯利康公司的達(dá)格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)arxiga?)之后，第3個(gè)具有抑制SGLT 2新作用機(jī)制的治療糖尿病新藥。制劑為薄膜包衣片劑10和25 mg，商品名：Jardiance?[1-4]。

1 非臨床毒理學(xué)

1.1 致癌 對(duì)CD-1小鼠和Wistar大鼠進(jìn)行為期2年的致癌作用研究，雌性大鼠分別給予100，300或700 mg·d-1·kg-1(后者是臨床最大服用量25 mg 72倍的藥物接觸量)，恩格列凈不增加腫瘤發(fā)生率；雄性大鼠給予700 mg·d-1·kg-1或臨床用量25 mg約42倍時(shí)，觀察到腸系膜淋巴結(jié)血管瘤顯著增加。雌性小鼠分別給予100，300或1 000 mg·d-1·kg-1(后者是臨床最大服用量25 mg 62倍的藥物接觸量)，也不增加腫瘤的發(fā)生率；雄性小鼠給予1 000 mg·d-1·kg-1，相當(dāng)于臨床服用量25 mg約45倍的藥物接觸量，觀察到腎小管腺瘤和癌變。

1.2 致突變 體外Ames細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)，無論是否有代謝激活，恩格列凈均為陰性。體外L5178Y tk+/-小鼠淋巴瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)也無致染色體畸變。

1.3 生殖毒性 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，給予300 mg·d-1·kg-1，分別接近最大臨床劑量25 mg約48倍和128倍的藥物接觸量，沒有觀察到有致畸胎作用。更高的劑量對(duì)母體有毒性反應(yīng)；給予大鼠700 mg·d-1·kg-1，相當(dāng)于臨床最大劑量25 mg的154倍的藥物接觸量，使胎仔的肢體骨骼畸形增加。給予兔700 mg·d-1·kg-1，相當(dāng)于臨床最大劑量25 mg 139倍的藥物接觸量，母體和胎仔有毒性反應(yīng)。對(duì)妊娠大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的研究，在妊娠第6天至哺乳第20天(斷奶)，給予100 mg·d-1·kg-1，相當(dāng)于臨床最大劑量25 mg 16倍的藥物接觸量，對(duì)母體無毒性。給予≥30 mg·d-1·kg-1，相當(dāng)于臨床最大劑量25 mg 4倍的藥物接觸量，觀察到子代體質(zhì)量減輕。雄性或雌性大鼠給予高達(dá)700 mg·d-1·kg-1(相當(dāng)于臨床服用量25 mg接近155倍的藥物接觸量)，對(duì)大鼠的交配、生育或早期胚胎發(fā)育無明顯影響。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1 作用機(jī)制 SGLT 2負(fù)責(zé)從腎小球?yàn)V液再吸收葡萄糖返回循環(huán)的的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 恩格列凈是SGLT 2抑制藥。通過抑制SGLT 2，減少腎過濾葡萄糖的再吸收和降低腎葡萄糖的閾值，從而增加尿中葡萄糖的排泄。

2.2 藥效學(xué)

2.2.1 尿糖排泄 2型糖尿病患者服用恩格列凈后，尿糖排泄量立即增加，10或25 mg，po，qd，為期4周，1個(gè)月后，尿糖排泄量平均分別為64和78 g·d-1。

2.2.2 尿量 為期5 d的研究，給予恩格列凈25 mg，qd，平均24 h尿量增加，第1天從基線增加341 mL，第5天增加135 mL。

2.2.3 心臟電生理 一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照、陽性對(duì)照藥的交叉研究，30例健康受試者單次口服恩格列凈25或200 mg(8倍最大劑量)、莫西沙星或安慰藥。兩種劑量恩格列凈對(duì)心臟電生理沒有增加。

2.3 藥動(dòng)學(xué)

2.3.1 吸收 健康受試者和2型糖尿病患者的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)沒有臨床相關(guān)差異?？诜?.5 h后達(dá)到峰濃度(Cmax)。其后，血藥濃度以兩室模式下降：一室快速分布相，另一室為相對(duì)緩慢的終末相。分別口服10或25 mg，qd，穩(wěn)態(tài)Cmax分別為259和687 nmol·L-1；血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)為1 870 nmol·h·L-1和4 740 nmol·h·L-1。在治療劑量范圍內(nèi)全身接觸藥物量的增加與劑量成正比。單次服藥與穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似，提示藥動(dòng)學(xué)相對(duì)于時(shí)間呈線性關(guān)系。攝入高脂和高熱餐后，口服恩格列凈25 mg，體內(nèi)接觸藥物量稍微減低；與空腹服藥比較，AUC減少約16%，Cmax降低約37%。食物對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)影響臨床相關(guān)性甚微，不考慮是否進(jìn)食時(shí)服藥。

2.3.2 代謝 在人血漿中未檢測(cè)到恩格列凈主要的代謝產(chǎn)物，最多的3個(gè)代謝物是葡萄糖醛酸結(jié)合物(2-O-，3-O-，6 -O-葡萄糖醛酸苷)。各個(gè)代謝物的全身接觸量小于藥物總相關(guān)物質(zhì)的10%。體外研究表明，在人血漿主要代謝途徑是被尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT2B7、UGT1A8和UGT1A9葡萄糖醛酸化。

2.3.3 排泄 恩格列凈的表觀終末消除半衰期約12.4 h，表觀口服清除率約10.6 L·h-1，qd，藥物的蓄積率為22%，健康受試者口服14C-恩格列凈溶液，約95.6%放射性藥物相關(guān)物質(zhì)在大便(41.2%)或尿(54.4%)中排泄。大便回收的放射性大多數(shù)物是未變化的原藥，而尿中的放射性物約半數(shù)是未變化原形藥。

2.4 群體藥動(dòng)學(xué)

2.4.1 妊娠 妊娠類別屬C類，未對(duì)孕婦進(jìn)行足夠充分的對(duì)照研究。孕期服恩格列凈應(yīng)權(quán)衡利弊，考慮對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，恩格列凈可能會(huì)影響腎發(fā)育和成熟。恩格列凈能通過大鼠胎盤到達(dá)胎仔組織。妊娠期間，特別是在第二和第三個(gè)季度，應(yīng)考慮其他適當(dāng)藥物替代治療。

2.4.2 哺乳期授乳 尚不清楚恩格列凈是否排泄到人乳汁中。大鼠哺乳期的乳汁中藥物濃度比血藥濃度高5倍。人類腎成熟發(fā)生在子宮內(nèi)和出生后前2年，此時(shí)給嬰兒授乳，可能對(duì)腎臟發(fā)育存在風(fēng)險(xiǎn)；許多藥物均能排泄到人乳汁中，對(duì)嬰兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是否停止授乳或暫停服藥，應(yīng)權(quán)衡對(duì)哺乳期母親的重要性。

2.4.3 老年患者 不必根據(jù)年齡調(diào)整劑量。臨床研究服用恩格列凈≥65歲老年患者共有2 721例(32%)，≥75歲有491例(6%)，腎受損的老年患者藥物的療效可能降低。一項(xiàng)≥75歲老年患者服用恩格列凈10，25 mg和安慰藥的對(duì)照試驗(yàn)研究表明，其血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.3%，4.4%和2.1%；另一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)研究，服用恩格列凈10，25 mg和安慰藥出現(xiàn)尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，分別為10.5%，15.7%和15.1%。

2.4.4 腎功能損傷 一項(xiàng)試驗(yàn)研究評(píng)價(jià)有輕度和中度腎受損患者對(duì)恩格列凈的療效和安全性。195例患者腎小球?yàn)V過率(eGFR)為60～90 mL·(1.73 m2)-1·min-1，91例患者的eGFR為45～60 mL·(1.73 m2)-1·min-1和97例患者eGFR為30～45 mL·(1.73 m2)-1·min-1。這些患者給予恩格列凈25 mg治療，其葡萄糖降低的效益減低，且存在腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，增加血容量不足和尿道感染相關(guān)不良反應(yīng)。尚未對(duì)有嚴(yán)重腎受損或接受透析患者進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。

3 臨床研究

恩格列凈曾作為單藥治療或與二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮和胰島素等聯(lián)用治療2型糖尿的臨床試驗(yàn)研究，并與安慰藥和陽性對(duì)照藥比較減低糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)的療效。

3.1 單藥治療 一項(xiàng)雙盲、安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，共納入2型糖尿病患者986例，評(píng)價(jià)恩格列凈單藥治療的療效和安全性。對(duì)于未曾治療過、血糖控制不佳的2型糖尿病患者先進(jìn)入2周的開放性安慰藥對(duì)照的磨合期(run-in)臨床試驗(yàn)。在磨合期結(jié)束時(shí)，患者仍然血糖控制不佳或糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～10%，隨機(jī)分配至安慰藥組、恩格列凈10 mg組、25 mg組或參比藥對(duì)比組。在24周治療期，恩格列凈10組或25 mg組，qd；與安慰藥比較，對(duì)HbA1c、空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)和體質(zhì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析。以下幾組臨床試驗(yàn)均采用相同的模式和統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行比較。在24周時(shí)，恩格列凈10 mg組(n=224)，按末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)計(jì)算修飾意向治療人群的丟失率為9.4%，可統(tǒng)計(jì)數(shù)203例，其HbA1c基線均數(shù)=7.9%，用方差分析(ANOVA)計(jì)算，從基線變化校正后的均數(shù)=-0.7%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.7%，97.5%置信區(qū)間(CI)=-0.9%～-0.6%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%例數(shù)72例(35.5%)；FPG(n=223)，基線均數(shù)為8.5 mmol·L-1，校正后基線變化均數(shù)為-1.1 mmol·L-1，與安慰藥校正后的差異均數(shù)為-1.7 mmol·L-1，95%CI=-2.1～-1.4 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.8 kg，與安慰藥校正后差異的均數(shù)為-2.5 kg，95%CI=-3.1～-1.9 kg。恩格列凈25 mg組(n=223)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為9.4%，可統(tǒng)計(jì)數(shù)203例，HbA1c基線均數(shù)=7.9%，校正后基線變化的均數(shù)為-0.8%，與安慰藥校正后差異的均數(shù)=-0.9%，97.5%CI=-1.0%～-0.7%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者數(shù)88例(43.3%)；FPG(n=223)，基線均數(shù)為8.5 mmol·L-1，基線變化校正后均數(shù)為-1.4 mmol·L-1，與安慰藥校正后的差異均數(shù)為-2.0 mmol·L-1，95%CI=-2.3～-1.7 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.8 kg，與安慰藥校正后差異的均數(shù)為-3.2 kg，95%CI=-3.4～-2.2 kg。安慰藥組(n=228)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為30.7%，可統(tǒng)計(jì)數(shù)158例，HbA1c基線均數(shù)=7.9%，基線變化校正后均數(shù)=1.0%，實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者數(shù)25例(15.8%)；FPG(n=226)，基線均數(shù)為8.6 mmol·L-1，基線變化校正后差異的均數(shù)為0.7 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線校正后變化的均數(shù)為-0.4 kg。

3.2 聯(lián)合治療

3.2.1 與二甲雙胍聯(lián)用 納入2型糖尿病患者637例進(jìn)行雙盲、安慰藥對(duì)照研究，評(píng)價(jià)與二甲雙胍聯(lián)用的療效和安全性。為期2周磨合期，口服二甲雙胍≥1 500 mg的開放性和安慰藥對(duì)照試驗(yàn)。其后，隨機(jī)分配至安慰藥組、恩格列凈10組或25 mg組，上述3組均加服二甲雙胍。結(jié)果：在24周時(shí)，恩格列凈10 mg組(n=217)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為9.7%，可統(tǒng)計(jì)196例，HbA1c基線均數(shù)=7.9%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.8%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者數(shù)74例(37.7%)；FPG(n=213)；基線均數(shù)為8.6 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.1 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-1.4 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為82 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.5 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.0 kg，95%CI=-2.6～-1.4 kg。恩格列凈25 mg組(n=213)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為14.1%，可統(tǒng)計(jì)數(shù)183例，HbA1c基線均數(shù)=7.9%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.8%，與安慰藥差異的校正均數(shù)為-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者數(shù)74例(40.4%)；FPG(n=213)，基線均數(shù)為8.3 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.2 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-1.6 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為82 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.9 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.5 kg，95%CI=-3.1～-1.9 kg。安慰藥(n=207)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為24.6%，可統(tǒng)計(jì)數(shù)156例，HbA1c基線均數(shù)=7.9%，基線變化校正后的均數(shù)為-0.1%，實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者數(shù)23例(14.7%)；FPG(n=207)，基線均數(shù)為8.7 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為0.3 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為80 kg，基線校正后變化的均數(shù)為-0.5 kg。在24周時(shí)，恩格列凈10 mg組聯(lián)用二甲雙胍組的收縮壓，與安慰藥組校正值比較降低4.1 mmHg，P<0.01)；25 mg聯(lián)用組降低4.8 mmHg，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3.2.2 與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用 納入2型糖尿病患者666例進(jìn)行雙盲、安慰藥對(duì)照研究，評(píng)價(jià)與二甲雙胍加磺脲類藥物(SU)聯(lián)用的療效和安全性。2周磨合期，po，二甲雙胍≥1 500 mg+SU的開放性、安慰藥對(duì)照試驗(yàn)。其后，隨機(jī)分配至安慰藥組、恩格列凈10 mg組或25 mg組，上述3組均加服二甲雙胍。結(jié)果：在24周時(shí)，恩格列凈10 mg+二甲雙胍+SU組(n=225)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為17.8%，可統(tǒng)計(jì)患者152例，HbA1c基線均數(shù)=8.1%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.8%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.5%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者55例(36.2%)；FPG(n=225)；基線均數(shù)為8.4 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.3 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)=-1.6 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為77 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.9 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.4 kg，95%CI=-3.0～-1.8 kg。恩格列凈25 mg+二甲雙胍組+SU組(n=216)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為16.7%，可統(tǒng)計(jì)患者180例，HbA1c基線均數(shù)=8.1%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.8%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.6%，95%CI=-0.7%～-0.4%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者65例(36.1%)；FPG(n=215)，基線均數(shù)為8.7 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.3 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)-1.6 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-3.2 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.7 kg，95%CI=-3.3～-2.1 kg。安慰藥(n=225)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為25.3%，可統(tǒng)計(jì)患者168例，HbA1c基線均數(shù)=8.2%，基線變化校正后的均數(shù)為-0.2%，實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者20例(11.9%)；FPG(n=224)；基線均數(shù)為8.4 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為0.3 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為76 kg，基線校正后變化的均數(shù)為-0.5 kg。

3.2.3 與吡格列酮聯(lián)用 納入2型糖尿病患者498例進(jìn)行非劣效性、雙盲、安慰藥對(duì)照研究，評(píng)價(jià)恩格列凈與吡格列酮，加或不加二甲雙胍的療效和安全性。血糖控制不佳的2型糖尿病患者，服用二甲雙胍劑量≥1 500 mg和吡格列酮≥30 mg，qd。2周開放性安慰藥的磨合期。血糖仍然控制不佳和HbA1c 7%～10%的患者隨機(jī)分配至安慰藥組，恩格列凈10 mg組或25 mg組，3組均加服吡格列酮。結(jié)果：在24周時(shí)，恩格列凈10 mg組(n=165)，經(jīng)修飾意向治療人群的丟失率為10.9%，可統(tǒng)計(jì)患者147例，HbA1c基線均數(shù)=8.1%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.9%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.5%，95%CI=-0.7%～-0.3%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者36例(24.5%)；FPG(n=163)，基線均數(shù)為8.4 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-0.9 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)-1.3 mmol·L-1，95%CI=-1.8～0.8 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-2.0 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.6 kg，95%CI=-3.4～-1.8 kg。恩格列凈25 mg組(n=168)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為8.3%，可統(tǒng)計(jì)患者154例，HbA1c基線均數(shù)=8.1%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.7%，與安慰藥差異的校正均數(shù)=-0.6%，95%CI=-0.8%～-0.4%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者48例(31.2%)；FPG(n=154)，基線均數(shù)為8.4 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.2 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)-1.5 mol·L-1，95%CI=-2.0～1.1 mol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為79 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-1.8 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)為-2.4 kg，95%CI=-3.2～-1.6 kg。安慰藥(n=165)，經(jīng)修飾的意向治療人群丟失率為20.6%，可統(tǒng)計(jì)患者131例，HbA1c基線均數(shù)=8.2%，基線變化校正后的均數(shù)為-0.1%，實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%患者12例(9.2%)；FPG(n=224)，基線均數(shù)為8.4 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-3.9 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為78 kg，基線校正后變化的均數(shù)為-0.6 kg。在24周時(shí)，與安慰藥校正值比較，10 mg組的收縮壓降低4.1 mmHg；25 mg組降低4.8 mmHg，兩組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

3.2.4 與胰島素聯(lián)用 納入對(duì)胰島素或胰島素合用降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者494例，進(jìn)行雙盲、安慰藥對(duì)照研究，評(píng)價(jià)恩格列凈聯(lián)用胰島素治療超過78周的療效。在2周的磨合期，給予基礎(chǔ)胰島素(如甘精胰島素、地特胰島素或低精鋅胰島素)，有或無二甲雙胍和(或)磺脲類背景治療。其后，隨機(jī)分配至恩格列凈10 mg組、恩格列凈25 mg組和安慰藥組，3組均聯(lián)用胰島素，劑量分別為45，48和48 U；累計(jì)用藥78周，前18周，胰島素為固定劑量，后60周劑量可調(diào)整。結(jié)果：在18周及78周時(shí)，恩格列凈10 mg組(n=159)，經(jīng)修飾意向治療人群在18周及78周的丟失率分別為21.3%和32.5%，治療人群可統(tǒng)計(jì)患者分別125和97例，HbA1c基線均數(shù)=8.3%，基線變化校正后的均數(shù)分別為-0.6%和-0.4%，與安慰藥差異的校正均數(shù)分別為-0.6%和-0.5%，97.5%CI分別為-0.8%～-0.4%和-0.7%～-0.3%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者分別為18.0%和12.0%；FPG(n=169)，基線均數(shù)為7.7 mmol·L-1，基線變化校正后的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)均數(shù)分別為-1.0和-0.6 mmol·L-1，SE均為-1.8 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)分別為-1.6和0.7 mmol·L-1，95%CI分別為-2.1～1.1 mmol·L-1和-1.2～0.2 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為92 kg，基線變化校正后的均數(shù)分別為-1.8和-2.4 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)分別為-1.7 kg和-3.0 kg，95%CI分別為 -3.0～-0.5 kg和-4.4～-1.7 kg。25 mg組(n=155)，經(jīng)修飾意向治療人群在18周及78周的丟失率分別為30.3%和38.1%，此組可統(tǒng)計(jì)患者分別為108和96例，HbA1c基線均數(shù)=8.3%，基線變化校正后的均數(shù)分別為-0.7%和-0.6%，與安慰藥的差異的校正均數(shù)為-0.7%，97.5%CI-0.9%～-0.5%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者比例分別為19.5%和17.5%；FPG(n=155)，基線均數(shù)為8.1 mmol·L-1，基線變化校正后的SE均數(shù)為-0.2 mmol·L-1，與安慰藥差異校正后的均數(shù)分別為-1.6和-1.7 mol·L-1，95%CI分別為 =-2.1～-1.1和-1.5～-0.5 mol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為90 kg，基線變化校正后的均數(shù)分別為-1.4和-2.4 kg，與安慰藥差異校正后的均數(shù)分別為-1.3 kg和-3.0 kg，95%CI分別為 -2.5～-0.0 kg和-4.4～-1.6 kg。安慰藥(n=170)，經(jīng)修飾的意向治療在18周及78周的丟失率分別為21.8%和42.4%，此組可統(tǒng)計(jì)的患者分別為133和98例，HbA1c基線均數(shù)=8.2%，基線變化校正后的均數(shù)分別為0%和0.1%；實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者比例分別為5.5%和6.7%；FPG(n=170)，基線均數(shù)為7.9 mmol·L-1，基線變化校正后的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)均數(shù)分別為-0.6和-0.2 mmol·L-1，SE均為-0.2 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為90 kg，校正后的均數(shù)分別為-0.1和-0.7 kg。恩格列凈10 mg組在78周空腹血糖與對(duì)照組比較，P=0.004 9；在18周，兩個(gè)用藥組的體質(zhì)量與安慰藥組比較，基線變化校正后的均數(shù)P值分別為0.005 2和0.046 3，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 與陽性對(duì)照藥對(duì)比試驗(yàn) 一項(xiàng)雙盲與陽性對(duì)照藥格列美脲聯(lián)用二甲雙胍的臨床對(duì)比試驗(yàn)研究，納入2型糖尿病患者1 545例，經(jīng)單用二甲雙胍治療血糖控制不佳和HbA1c 7%～10%的患者中評(píng)價(jià)恩格列凈聯(lián)用二甲雙胍的療效。2周磨合期后，隨機(jī)分配至恩格列凈25 mg聯(lián)用二甲雙胍(簡(jiǎn)稱治療組)或格列美脲聯(lián)用二甲雙胍(簡(jiǎn)稱陽性藥組)。在52周時(shí)，兩組療效差別排除預(yù)先指定的非劣效性界限0.3%。格列美脲，qd，劑量均數(shù)為2.7 mg和美國(guó)批準(zhǔn)的最大劑量為8 mg。結(jié)果：治療組(n=765)，經(jīng)修飾意向治療人群的丟失率為15.3%，可統(tǒng)計(jì)患者648例，HbA1c基線均數(shù)7.9%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.7%，與陽性藥組差異校正后的均數(shù)=-0.07%，97.5%CI=-0.15%～-0.01%；FPG(n=764)，基線均數(shù)為8.3 mmol·L-1，基線變化校正后的均數(shù)為-1.1 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為82.5 kg，基線變化校正后的均數(shù)為-3.9 kg，與陽性藥組校正后差異的均數(shù)為-5.9 kg，95%CI=-6.3～-5.5 kg。陽性藥組(n=780)，經(jīng)修飾意向治療人群的丟失率為21.9%，可統(tǒng)計(jì)患者609例，HbA1c基線均數(shù)7.9%，基線變化校正后的均數(shù)=-0.7%。FPG(n=779)，基線均數(shù)為8.3 mmol·L-1，從基線變化校正后的均數(shù)為-0.5 mmol·L-1；體質(zhì)量基線均數(shù)為83 kg，基線校正后變化的均數(shù)為-2.0 kg。52周時(shí)，治療組收縮壓基線校正后的均數(shù)變化為-3.6 mmHg，陽性藥組為2.2 mmHg，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

4 適應(yīng)證

恩格列凈適用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制，尤其是對(duì)僅靠調(diào)節(jié)飲食結(jié)合運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖的成年患者。不能用于1型糖尿病及糖尿病酸中毒患者的治療。

5 劑量和給藥方法

5.1 推薦劑量 每天1次，在早晨服用，餐前或餐后均可，患者的耐受性尚可時(shí)，可將劑量增加至25 mg；血容量不足的患者，應(yīng)先改善其血容量，再推薦服藥。

5.2 腎功能不全患者應(yīng)調(diào)整劑量 對(duì)腎功能不全患者，在開始治療前后，應(yīng)定期評(píng)估腎功能。若腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45 mL·(1.73 m2)·min-1，不能服用恩格列凈；eGFR≥45 mL·(1.73 m2)·min-1無需調(diào)整劑量；eGFR持續(xù)地<45 mL·(1.73 m2)·min-1，應(yīng)終止服藥。

6 用藥注意事項(xiàng)

6.1 低血壓 恩格列凈會(huì)引起血管內(nèi)容積收縮，開始治療后可能出現(xiàn)癥狀性低血壓；尤其是腎功能不全患者、老年人、收縮壓低和正在服用利尿藥的患者。治療之前，應(yīng)評(píng)估容積收縮狀態(tài)，并加以糾正，治療后，若監(jiān)測(cè)顯示低血壓的癥狀和體征，應(yīng)增加臨床監(jiān)測(cè)次數(shù)。

6.2 腎功能損傷 恩格列凈會(huì)增加血清肌酐和減少eGFR，老年患者和有中度腎功能受損患者服藥后，會(huì)增加腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)腎功能，治療前后重視腎功能評(píng)估。

6.3 聯(lián)用胰島素和胰島素促泌劑出現(xiàn)的低血糖 胰島素和胰島素促分泌藥會(huì)引起低血糖。當(dāng)恩格列凈與胰島素促泌藥(如磺酰脲)或胰島素聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加低血糖的危險(xiǎn)性。當(dāng)需要與胰島素促分泌藥或胰島素聯(lián)用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素促分泌藥或胰島素，以降低恩格列凈引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

6.4 生殖器真菌感染 恩格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更容易患上真菌性生殖器感染，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和進(jìn)行治療。

6.5 尿路感染 恩格列凈有增加尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)重視監(jiān)測(cè)和治療。

6.6 增加低密度脂蛋白膽固醇 恩格列凈可能發(fā)生低密度脂蛋白膽固醇升高，需監(jiān)測(cè)和適當(dāng)治療。

7 不良反應(yīng)

在一項(xiàng)單獨(dú)用藥和4項(xiàng)聯(lián)合用藥與安慰藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，用藥組累計(jì)納入1 976例，平均接觸藥物的時(shí)間約為23周，qd。累計(jì)納入2 971例患者，其中，恩格列凈10 mg組 999例、25 mg組 977例和安慰藥組995例，發(fā)生率≥2%不良反應(yīng)(不包括低血糖)，安慰藥組、10 mg組和25 mg組按順序列舉：尿道感染(包括癥狀性菌尿癥和膀胱炎)分別為7.6%，9.3%和7.6%；女性生殖器真菌感染分別為1.5%，5.4%和6.4%(包括外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、生殖道感染、生殖器念珠菌病、生殖道真菌感染、泌尿生殖道感染、外陰陰道炎、宮頸炎、泌尿生殖道真菌感染和細(xì)菌性陰道炎等。其百分率以安慰藥組n=481、 10 mg組n=443和25 mg組n=420計(jì)算)；上呼吸道感染為3.8%，3.1%和4.0%；增加排尿(包括尿多、尿頻和夜尿)為1.0%，3.4%和3.2%；血脂異常為3.4%，3.9%和2.9%；關(guān)節(jié)痛為2.2%，2.4%和2.3%；男性生殖器真菌感染分別為0.4%，3.1%和1.6%(包括龜頭包皮炎、龜頭炎、生殖道真菌感染、泌尿生殖道感染、念珠菌性龜頭炎、陰囊膿腫和陰莖感染等。其百分率按安慰藥組n=514，10 mg組n=556和25 mg組n=557計(jì)算)；惡心為1.4%，2.3%和1.1%。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

德國(guó)勃林格殷格翰公司在美國(guó)申請(qǐng)3份品種和適應(yīng)證專利：US7579449、US7687469和US7687469，均已授權(quán)，至2025年11月5日期滿，相應(yīng)的4份中國(guó)專利CN103030617、CN103467423、CN103435581和CN103450129 尚在實(shí)審中，若獲得授權(quán)，將于2025年3月11日期滿；晶型專利US7713938已授權(quán)，專利期至2027年4月15日，相應(yīng)中國(guó)專利CN101155794也獲得授權(quán)，至2028年4月2日期滿。勃林格殷格翰公司在中國(guó)上海的國(guó)際貿(mào)易公司于2014年9月1日向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局申請(qǐng)恩格列凈片劑的臨床試驗(yàn)批件，四川科倫藥物研究院有限公司于2014年9月28日申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，均在審理中。

[1] FDA Empagliflozin(jardiance) tablets )[EB/OL].2014-08-01.http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204629s000lbl.204629s000lbl.pdf.

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2014-10-10

2014-11-15

陳本川(1936-)，男，福建廈門人，研究員，從事藥物化學(xué)、藥物信息調(diào)研工作。電話：027-81628599-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R977.15

A

1004-0781(2015)02-0284-06

DOI 10.3870/yydb.2015.02.043