張玉杰，張華，于珊珊，王淵，王燕，楊霞

(山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南 250355)

滴制技術在制藥中的應用

張玉杰，張華，于珊珊，王淵，王燕，楊霞

(山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南 250355)

該文對滴制技術在制藥中的應用進行總結，包括所用輔料、制備工藝及其在滴丸、軟膠囊和其他制劑中的應用，以及與其他制藥技術結合應用情況，并展望滴制技術的發(fā)展前景。

滴丸；滴制技術；制藥

滴制技術是將液體滴入互不相溶的冷卻劑中，利用液滴的自身表面張力收圓，凝固成型的一種制藥技術。滴制技術不僅用于速效、緩控釋滴丸、軟膠囊等，還用于制備固體分散體，粉碎后進行包衣、制成栓劑、膠囊、腸溶衣等用作其他劑型的制作[1]。

1 藥用輔料的選擇

1.1 滴制滴丸時輔料的選擇 滴丸的輔料有基質、冷凝劑和附加劑等?；|分為脂溶性和水溶性兩大類，水溶性基質主要有聚乙二醇4000/6000(PEG4000/6000)、硬脂酸鈉等；脂溶性基質有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、氫化油及植物油等。水溶性基質滴丸作為一種速釋制劑，對難溶性藥物尤其有意義。藥物在滴丸中以分子狀態(tài)或微晶形式存在，易溶性基質在體液中快速溶解，釋放出極度分散的藥物，藥物吸收快，起效快，生物利用度高。近年也有緩釋滴丸研究的報道。對輔料的選用應視情況確定。姜雯等[2]在優(yōu)化復方一枝蒿滴丸處方中發(fā)現，單用PEG4000時，滴丸外觀粗糙，呈類圓形，重按變形，丸質量差異不合格；當 PEG4000與PEG6000(1：1)、(1：2)、(5：1) 時，滴丸均有丸重差異超標現象；PEG4000與PEG6000在(3：1)～(4：1) 滴丸成型好。夏海建等[3]在雷公藤紅素緩釋滴丸的研究中以PEG4000為速釋材料，先后使用硬脂酸(SC)和單硬脂酸甘油酯(GM)兩種緩釋材料，以SC為載體時，藥物釋放較慢且不完全。而GM具較好的乳化作用，有利于藥物的溶出，用GM 和PEG4000聯合使用制備的滴丸不僅成型性好，且藥物釋放較完全。

冷凝劑是與基質性質相反的物質。常用的水性冷凝劑有水、不同濃度的醇和稀酸等，油性冷凝劑有液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。其中二甲基硅油以其表面張力低、黏度較大，利于滴劑成形和改善圓整度等優(yōu)點，被廣泛應用于滴制技術的研究與生產[3]。吳人杰等[4]在松針滴丸研制時以PEG4000和PEG6000作為基質，比較液體石蠟和二甲基硅油做冷凝劑的情況，發(fā)現液體石蠟密度太小，滴丸下降速度太快，導致拖尾和粘連；而單用二甲基硅油時滴丸下降速度適中，滴丸圓整度好，無拖尾和粘連。冷凝劑的溫度也影響滴丸質量，鄒盛勤等[5]在熊果酸滴丸的研制中以PEG4000和PEG6000做混合基質，二甲基硅油為冷凝劑，觀察冷凝劑溫度為5，10，15 ℃時成丸情況。結果冷凝劑溫度10 ℃時為最佳條件。

1.2 滴制其他劑型藥物時輔料的選擇 軟膠囊輔料有囊殼、內容物輔料等。囊殼材料可分為膠體材料與非膠體材料。膠體材料是構成囊殼的主要成分，非膠體材料有增塑劑、抗氧化劑、防腐劑等添加劑[6]。內容物的配制是軟膠囊類產品開發(fā)的重點，軟膠囊可以填充各種油類、對明膠無溶解的液體或混懸液，或固體粉末[7]。林華慶等[8]在舒胸軟膠囊研究中用大豆磷脂作濕潤劑、蜂蠟作助懸劑，考察混合液在(23±2) ℃的流動性和切斷性、沉降比。結果當大豆磷脂用量為2.5%，蜂蠟為4%時，制備的混懸液流動性、切斷性及穩(wěn)定性最佳。滴制法制備微囊時，常需加入增塑劑、抗黏劑、吸收促進劑等。胡榮等[9]在研究丹參酮緩釋微囊的滴制工藝時以β-環(huán)糊精作為微囊的吸收促進劑，解決實驗中出現的滴制困難、圓整度差、易吸潮的問題。

2 生產設備的發(fā)展

滴制技術目前主要利用滴制機通過滴劑生產線來完成。滴制機按照滴頭可分為膠丸滴制機、實心滴制機；按丸質量可分為大滴制機(70～600 mg)、滴制機(7～70 mg)、小滴制機(0.5～7 mg); 按工作原理可分為柱塞脈沖滴制法、自然重力滴制法、震蕩滴制法、脈沖切割法;按生產能力分為組合式滴劑生產線(若干100孔組合而成)、大型滴劑生產線(100孔)、中型滴劑生產線(24～36孔)、小型滴劑生產線(1～12孔);按藥物在冷凝劑中的運行方向分自然墜落滴法、浮力上行滴法[10]。設備主要由藥物調劑供應、動態(tài)滴制收集、循環(huán)制冷、計算機觸摸屏控制、在線清洗、集丸離心、篩選干燥幾部分構成。彭松等[11]在研制滴丸時，自行研制出MZW型模具定型自動滴丸機，該設備在整個過程中是自動完成的，除了在開始滴制時需對轉速、溫度作調整，一般無需再進行其他調控，操作非常簡便。蘇春梅等[12]對滴丸裝置進行改進，以冷凝管通恒定溫度熱水保溫藥液并與帶有調節(jié)開關的滴管相接，以回流裝置作為梯度冷凝及接收裝置，適用于多種滴制劑型的制備。但從總體看，國內生產設備仍然存在很多不足，需要進一步改善。

3 制備工藝

滴制技術一般操作步驟為：主藥溶解、混懸或乳化在熔融基質中，使其均勻分散，保持恒定的溫度，經過一定大小管徑的滴頭，等速滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收縮形成丸粒徐徐沉入器底或浮于表面，取出，除去冷凝液，干燥即得[13]。

在制備過程中保證滴丸圓整成型、丸質量差異和溶散時限合格的關鍵因素有：選擇適宜輔料，確定合適的滴管內外口徑，過程中保持恒溫，滴制液液壓恒定，滴速恒定，選擇適宜的冷凝液、溫度和柱長等。在不同的處方中，應通過實驗確定最佳處方組成及工藝條件。徐莎莎等[14]在番荔枝內酯滴丸研制中，以滴丸外形、硬度、溶散時限及丸重差異為指標，對滴丸處方及滴制條件進行優(yōu)選;確定最佳處方及工藝條件為冷卻劑二甲基硅油，PEG4000與PEG6000 4：1，藥物：基質 1：4，料液溫度70 ℃，冷卻劑溫度5～15 ℃，滴距2 cm，滴頭內徑/外徑2/2.5 mm。賈永艷等[15]在復方丹芎滴丸成型工藝研究中以丸重變異系數、溶散時限、外觀質量為指標，藥物與基質質量比、滴制速度、滴距、藥液溫度為考察因素，采用正交試驗對復方丹芎滴丸的處方和制備工藝優(yōu)選。結果藥物-PEG4000(1：2)，滴制溫度為85 ℃，滴制距離5 cm，滴制速度20滴·min-1為最優(yōu)選擇。

4 滴制技術的應用

近幾年，滴制技術的應用越來越廣泛。許玲玲等[16]在生姜速效滴丸研制中，以PEG4000和PEG6000(1：2)為基質，液體石蠟為冷凝劑，將姜辣素制成滴丸在5 min內全部溶解，說明滴丸溶出快，能迅速發(fā)揮藥效。陳強等[17]在阿司匹林腸溶滴丸研制中，采用優(yōu)化條件制備胃溶丸后，用Ⅱ號丙烯酸樹脂包衣，使阿司匹林的溶出度提高并降低其胃刺激性。欽富華等[18]用滴制技術制作吲哚美辛結腸定位凝膠微丸，以微丸圓整度、包封率、載藥量為指標，通過正交實驗選出處方，并用丙烯酸樹脂Eudragit S100包衣，做出的凝膠微丸在人工胃液和人工腸液中6 h累積釋放率<15%，而在人工結腸液中2 h達80%以上，符合結腸定位的基本要求。

5 滴制技術存在的問題及展望

近年來，滴制技術的研究和應用越來越多，仍有一些理論或實踐問題有待解決，主要有滴丸質量小或載藥量小導致服用量過大、機械設備研發(fā)落后導致無成熟的滴制產品問世、輔料的應用水平相對較低導致生產和管理滯后、基礎研究總體水平不高等[19]。這些問題阻礙滴制技術的應用和推廣。作為制藥行業(yè)新興的技術之一，今后對滴制技術的研究重點將主要圍繞以下幾方面：尋找新的滴劑輔料，以增加滴制制劑的品種和載藥量；研究開發(fā)新設備，以解決生產效率低和生產落后問題；探索制備新劑型，以增加滴制技術的應用范圍等。相信在不久的將來，滴制技術的研究及應用將會邁上一個更高的臺階，并為藥劑學的發(fā)展做出應有的貢獻。

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DOI 10.3870/yydb.2015.02.023

2014-03-05

2014-05-21

張玉杰(1990-)，女，山東德州人，碩士，研究方向：中藥新藥研究。電話：(0)15265266620，E-mail：1173683187@qq.com。

張華(1967-)，女，山東青島人，副教授，博士，研究方向：中藥新藥研究。電話：(0)13181722328，E-mail：zhongyiyao77@126.com。

R943

A

1004-0781(2015)02-0222-03

DOI 10.3870/yydb.2015.02.022