周若宇 賈舒婷 吳曉明 盛苗苗 唐文如

摘要：目的：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展加速臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)之間緊密溝通，這給臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生的生物化學(xué)與分子生物學(xué)教學(xué)帶來(lái)了問題與挑戰(zhàn)，也提供了新的發(fā)展空間。方法：結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生專業(yè)特點(diǎn)，在生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課中創(chuàng)新地融入轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念和內(nèi)容。結(jié)果：使生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課更貼近臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用的同時(shí)，促進(jìn)了他們的操作能力和科研思維能力。結(jié)論：開辟基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)課與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念結(jié)合的新途徑。

關(guān)鍵詞：臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生；生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

中圖分類號(hào)：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2015）30-0064-02

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的關(guān)注焦點(diǎn)與研究方法差距越來(lái)越大，溝通和交流卻逐漸減少，最終產(chǎn)生了二者之間的鴻溝，被稱之為“基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的死亡谷”[1]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）又稱為轉(zhuǎn)化研究（translational research）。1992年，Choi[2]在《Science》上發(fā)表的論文中首次提出了“bench to bedside”的概念；1996年，Geraghty[3]在《Lancet》上發(fā)表文章首次應(yīng)用“translational medicine”一詞；2003年，Zerhouni[4]在《Science》上發(fā)表的文章“Medicine. The NIH Roadmap”中提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，其核心內(nèi)容是將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究成果迅速、有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)際中應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物，在實(shí)驗(yàn)室與病房（bench to bedside）之間架起相互溝通的橋梁。不論是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)還是臨床醫(yī)學(xué)課程，實(shí)驗(yàn)教學(xué)都是臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生教學(xué)中的重要環(huán)節(jié)，只有通過實(shí)際的操作和操作中獲得的對(duì)理論知識(shí)的二次習(xí)得，才能使臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生對(duì)復(fù)雜抽象的理論知識(shí)理解得更加透徹，在實(shí)驗(yàn)課中學(xué)生的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)技能操作也得到很好的鍛煉。生物化學(xué)與分子生物學(xué)是臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生所學(xué)習(xí)的一門重要的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程，它連接著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)。在生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中創(chuàng)新性地結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念和內(nèi)容，使學(xué)生在掌握生物化學(xué)與分子生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)，培養(yǎng)科學(xué)思維能力的同時(shí)，兼具有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念和思維模式的復(fù)合型人才的培養(yǎng)，這是生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的一項(xiàng)創(chuàng)新，并影響了實(shí)驗(yàn)課內(nèi)容、方式和教學(xué)方法的選擇。

一、生物化學(xué)與分子生物學(xué)的學(xué)科特點(diǎn)

生物化學(xué)與分子生物學(xué)是生命科學(xué)的基礎(chǔ)，是在分子水平探討生命的本質(zhì)，主要包括研究生物體的分子結(jié)構(gòu)與功能、物質(zhì)代謝與調(diào)節(jié)，以基因信息傳遞為中心的現(xiàn)代分子生物學(xué)知識(shí)。生物化學(xué)與分子生物學(xué)的主要內(nèi)容決定了其知識(shí)點(diǎn)紛繁復(fù)雜，使得學(xué)生學(xué)習(xí)起來(lái)枯燥吃力，因此在理論或?qū)嶒?yàn)教學(xué)過程中，應(yīng)建立“病例引導(dǎo)型教學(xué)”[5]（Case Based Study，CBS），從具體臨床疾病現(xiàn)象做引入使學(xué)生先有具體模像，然后對(duì)疾病相關(guān)的生化和分子生物學(xué)機(jī)理進(jìn)行分析和講解，這樣“由表及里”地引導(dǎo)教學(xué)過程能讓學(xué)生有層次地學(xué)習(xí)和理解生化與分子生物學(xué)知識(shí)，課堂中營(yíng)造出的“病例-機(jī)理”氛圍也能使醫(yī)學(xué)生感受到生物化學(xué)與分子生物學(xué)在臨床中的重要性。生物化學(xué)與分子生物學(xué)又是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿學(xué)科，新理論、技術(shù)層出不窮，具有很強(qiáng)的更新及前瞻性。與日新月異的發(fā)展前沿不同，教學(xué)所采用的教科書的更新和修訂速度較慢，因此不論在理論或?qū)嶒?yàn)教學(xué)中，教師都應(yīng)主動(dòng)在教學(xué)過程中添加前沿新發(fā)現(xiàn)和技術(shù)，這樣不僅能引起學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，更能拓寬學(xué)生的知識(shí)面和對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的理解和掌握。生物化學(xué)與分子生物學(xué)已滲透到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，對(duì)于醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)學(xué)好生物化學(xué)與分子生物學(xué)十分必要，可為后續(xù)基礎(chǔ)與專業(yè)課程的學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)。

二、生物化學(xué)與分子生物學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的聯(lián)系

醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁。作為基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)時(shí)代發(fā)展產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，其研究?jī)?nèi)容的中心環(huán)節(jié)之一是生物標(biāo)志物的研究，涉及到分子標(biāo)志物的鑒定和作用；基于分子分型的個(gè)體化用藥治療，疾病治療反應(yīng)和預(yù)后的評(píng)估與預(yù)測(cè)[6]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)是架起基礎(chǔ)科研工作者跟臨床醫(yī)師的橋梁。它的出現(xiàn)使得基礎(chǔ)科學(xué)重視臨床醫(yī)學(xué)中遇到的現(xiàn)象和問題，并根據(jù)現(xiàn)象追根溯源尋找機(jī)理原因，并能將研究出的機(jī)理成果運(yùn)用到臨床問題中，解決臨床醫(yī)學(xué)現(xiàn)實(shí)中遇到的困難。并在“現(xiàn)象-機(jī)理-運(yùn)用”這一過程中形成及時(shí)反饋，使臨床研究者修改觀察指標(biāo)或側(cè)重點(diǎn)，同時(shí)也相應(yīng)地使基礎(chǔ)研究者修改研究方向，為臨床服務(wù)，最終使患者受益。其兩者都是橋梁學(xué)科，與多學(xué)科密切聯(lián)系，特別是與臨床知識(shí)密切相關(guān)。這就要求醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)工作者教學(xué)與研究必須以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念為指導(dǎo)，從而適應(yīng)轉(zhuǎn)化型醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)的要求。

三、生物化學(xué)與分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)課與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的創(chuàng)新結(jié)合

1.引入病例引導(dǎo)型實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，建立“病例引導(dǎo)型教學(xué)”（CBS）內(nèi)容。用具體臨床疾病做實(shí)驗(yàn)背景，并闡述疾病相關(guān)的生化和分子生物學(xué)原理，然后對(duì)驗(yàn)證此原理所采用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行講解和操作示范，學(xué)生即可開始實(shí)驗(yàn)操作并完成報(bào)告和教師布置的相應(yīng)思考題。例如，我們使用醫(yī)院生化化驗(yàn)單的幻燈片來(lái)引入血糖這一生化指標(biāo)，講述血糖的生化和臨床診斷意義，并以糖尿病為病例講解血糖超標(biāo)后對(duì)身體的影響，在進(jìn)行背景鋪墊后開始講解葡萄糖氧化酶測(cè)定血糖的原理及方法，最后讓學(xué)生對(duì)事先準(zhǔn)備好的不同血糖濃度的血漿樣本進(jìn)行檢測(cè)，獲得結(jié)果后進(jìn)行分析：所測(cè)樣本血糖是否在正常；如果不在正常值范圍內(nèi)，是偏低還是偏高，分別可能的原因是什么。經(jīng)過這次實(shí)驗(yàn)，學(xué)生不僅學(xué)習(xí)了檢測(cè)血糖原理的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，并對(duì)血糖的生化知識(shí)和臨床運(yùn)用有了很好的結(jié)合學(xué)習(xí)。

2.引入個(gè)性化用藥治療的系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將分子標(biāo)志物、分子分型的個(gè)體化用藥治療及疾病治療與預(yù)后的評(píng)估與預(yù)測(cè)作為最主要的研究?jī)?nèi)容。在實(shí)驗(yàn)中充分融入轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科研成果，開展一系列以科研成果如個(gè)體化用藥治療為主的內(nèi)容新穎、應(yīng)用性強(qiáng)的專業(yè)前沿研究性實(shí)驗(yàn)，能夠極大地調(diào)動(dòng)和培養(yǎng)學(xué)生的專業(yè)學(xué)習(xí)興趣，使學(xué)生對(duì)目前科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)與關(guān)鍵問題有初步的了解，較好地實(shí)現(xiàn)科研與教學(xué)的相互轉(zhuǎn)換，相互促進(jìn)。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)課中創(chuàng)新設(shè)置了“限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性檢測(cè)人乙醛脫氫酶2（ALDH2）基因多態(tài)性”實(shí)驗(yàn)。首先為學(xué)生講解整個(gè)實(shí)驗(yàn)背景：硝酸甘油作為治療心絞痛的基本藥物之一廣泛用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)硝酸甘油的舒血管作用通過釋放一氧化氮（NO）所介導(dǎo)[7]。乙醛脫氫酶2（ALDH2）具有硝酸酯酶活性，對(duì)硝酸甘油轉(zhuǎn)化產(chǎn)生NO起了關(guān)鍵作用[8]，而ALDH2基因中Glu504Lys位點(diǎn)的多態(tài)性會(huì)影響ALDH2硝酸酯酶活性，用藥指導(dǎo)建議，ALDH2 504Lys等位基因攜帶患者慎用硝酸甘油[9]，所以這一基因多態(tài)性位點(diǎn)具有指導(dǎo)臨床硝酸甘油的合理用藥的重要意義。然后為學(xué)生講解人脫氧核糖核酸（DNA）的提取、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、限制性內(nèi)切酶酶切反應(yīng)和瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)這些關(guān)鍵技術(shù)的原理和方法。使得學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)背景、目的和所采用技術(shù)的原理及操作都能有統(tǒng)一清晰的認(rèn)識(shí)。具體實(shí)驗(yàn)流程為指導(dǎo)學(xué)生從自己的口腔黏膜細(xì)胞中提取自己的DNA，經(jīng)過PCR特異性地?cái)U(kuò)增ALDH2基因中含Glu504Lys片段，再經(jīng)過酶切反應(yīng)和電泳檢測(cè)即可獲得自己的Glu504Lys位點(diǎn)基因型。通過這一系列綜合開放性的實(shí)驗(yàn)，以學(xué)生自身遺傳多態(tài)性為背景，將臨床個(gè)性化用藥檢測(cè)與經(jīng)典的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合，不僅極大地激發(fā)了學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)的關(guān)注和投入，訓(xùn)練了實(shí)驗(yàn)操作能力，還加強(qiáng)了他們轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思維的培養(yǎng)，

3.實(shí)驗(yàn)教材的采編。實(shí)驗(yàn)教材是實(shí)驗(yàn)課程的重點(diǎn)。本教研室認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀教材，借鑒其經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合本學(xué)院學(xué)生的臨床需求，精心編寫自己的教材，建設(shè)與生物化學(xué)與分子生物學(xué)基礎(chǔ)課程配套的實(shí)驗(yàn)系列教材。同時(shí)也精心挑選合適的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)內(nèi)容穿插入實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中。

隨著日新月異的生化和分子生物學(xué)進(jìn)展，我們也對(duì)前沿進(jìn)展和發(fā)現(xiàn)保持持續(xù)關(guān)注，將更新的內(nèi)容及時(shí)修改、添加到實(shí)驗(yàn)教材中。

以上僅是我們作為生物化學(xué)與分子生物學(xué)教師在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大背景下，在教學(xué)改革方面的一些探索的心得及體會(huì)，隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，其內(nèi)容必將會(huì)更新和擴(kuò)大，作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教師要敏銳地跟上發(fā)展腳步，積極尋找轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與生化、分子生物學(xué)的結(jié)合點(diǎn)，才能為國(guó)家培養(yǎng)出基礎(chǔ)扎實(shí)、科研思維清晰的有用醫(yī)學(xué)之才。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙玉沛.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)本土路線圖[J].中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)，2011，（11）：92.

[2]Choi DW. Bench to bedside：the glutamate connection[J].Science，1992，258（5080）：241-243

[3]Geraghty J. Adenomatous polyposis coli and translational medicine[J].Lancet，1996，348（9025）：422.

[4]Zerhouni E. Medicine. The NIH Roadmap[J].Science，2003，302（5642）：63-72.

[5]賈舒婷，張繼虹.針對(duì)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的病例引導(dǎo)型生物化學(xué)教學(xué)方法實(shí)踐體會(huì)[J].教育教學(xué)論壇，2014，（1）：67，8.

[6]閆華.醫(yī)學(xué)科教新任務(wù)——促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)[J].中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志，2010，（23）：225-228.

[7] Marsh N，Marsh A.A short history of nitroglycerin and nitric oxide in pharmacology and physiology[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2000，（27）：313-319.

[8]Chen Z，Zhang J.Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2002，（99）：8306-8311.

[9]Li Y，Zhang D，Jin W.Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2（ ALDH2） Glu504Lys polymorphism contributes to the variation in efficacy of sublingual nitroglycerin[J].J Clin Ivest，2006，116（2）：506-510.