劉德科(綜述),陳嘉嶼(審校)

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州 730050)

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急進高原胃腸道運動功能障礙機制及其干預(yù)研究進展

劉德科△(綜述),陳嘉嶼※(審校)

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院消化科，蘭州 730050)

摘要：過去人們把高原反應(yīng)的關(guān)注焦點集中在急性肺水腫和急性腦水腫，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)胃腸道運動功能障礙發(fā)病率較高，并且嚴重影響新入高原者的工作和生活，這逐漸引起了人們的重視。胃腸道運動受中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、腸神經(jīng)及各種神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素復(fù)雜而多層次的調(diào)控，高原環(huán)境低壓、缺氧、寒冷，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素分泌異常而出現(xiàn)胃腸道運動功能障礙。

關(guān)鍵詞：急進高原；胃腸運動；胃腸激素；神經(jīng)系統(tǒng)；Cajal間質(zhì)細胞

高原環(huán)境(醫(yī)學上指海拔3000 m以上的地域)主要特點為缺氧、低壓、寒冷、氣候多變[1]，對新入者的機體產(chǎn)生各種不良影響，導(dǎo)致身體的各種不適，表現(xiàn)在胃腸道方面主要是食欲下降、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹脹、消化不良，嚴重者會出現(xiàn)胃十二指腸糜爛或潰瘍出血，甚至是穿孔[2]。胃腸道運動受到神經(jīng)和體液復(fù)雜而多層次的調(diào)控[3]，急進高原由于受到低壓缺氧、寒冷及應(yīng)激的影響和刺激而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、體液分泌異常進而出現(xiàn)胃腸道運動功能障礙，嚴重影響急進高原者的健康?，F(xiàn)就近些年神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸激素、Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)影響因素及干預(yù)等方面的研究進行綜述。

1影響因素

1.1神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃腸道運動的神經(jīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道運動的調(diào)節(jié)有兩條通路：①通過自主神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)對胃腸道運動的調(diào)節(jié)；②通過腦內(nèi)神經(jīng)元合成和釋放肽類神經(jīng)遞質(zhì)而起調(diào)節(jié)作用[4]。急進高原對中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在明顯影響，各種研究結(jié)果均表明缺氧可引起腦血流量增加，導(dǎo)致腦水腫[5-7]。既往研究認為，急進高原對自主神經(jīng)的影響是交感神經(jīng)興奮性增強，同時副交感神經(jīng)抑制[8]，但隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)在急進高原24 h內(nèi)處于抑制狀態(tài)，對交感神經(jīng)的影響還存在較大爭議[9-11]，在隨后3~4 d內(nèi)神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)正常[12]。腸神經(jīng)系統(tǒng)是調(diào)節(jié)胃腸道運動最主要的神經(jīng)系統(tǒng)，有完整的反射通路，可以不通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)而獨立完成對胃腸道運動的調(diào)控，因此有“腸腦”之稱[13-14]，而且中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)對胃腸道運動的調(diào)控也是通過直接或間接的神經(jīng)聯(lián)系和神經(jīng)遞質(zhì)作用于腸神經(jīng)而發(fā)揮作用的。研究證實，慢傳輸型便秘、腸易激綜合征、慢性假性腸梗阻等胃腸動力性疾病存在腸神經(jīng)細胞形態(tài)和數(shù)量的異常[15-17]。目前暫無關(guān)于急進高原時腸神經(jīng)系統(tǒng)病理變化的研究，急進高原時神經(jīng)系統(tǒng)的變化與胃腸道運動的關(guān)系研究未見報道。

1.2胃腸激素目前國內(nèi)外關(guān)于急進高原胃腸道運動功能障礙機制方面研究最多的是胃腸激素，已發(fā)現(xiàn)的有60多種，闡明其作用的已有十幾種，其中對胃腸道運動有興奮作用[18-19]的有胃動素、P物質(zhì)、內(nèi)皮素、蛙皮素、速激肽、食欲刺激素、促腎上腺皮質(zhì)釋放因子等；有抑制作用[20-21]的有胃泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、生長抑素、神經(jīng)降壓肽、阿片肽、垂體腺苷酸化酶激活肽、甘丙肽、降鈣素、胰多肽、胰高血糖素樣肽等。有些胃腸激素除了存在于胃腸道外，還存在于腦組織內(nèi)，這種雙重分布的肽類物質(zhì)被稱為腦-腸肽[22]，其中胃動素、胃泌素、膽囊收縮素、P物質(zhì)等就屬于腦-腸肽，在中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)都對胃腸道活動起作用。胃動素是由22個氨基酸組成的多肽，在消化間期周期性釋放，主要生理功能為增加消化間期移行型復(fù)合運動，促進胃排空和小腸平滑肌推進活動。胃泌素最早在胃竇組織中發(fā)現(xiàn)，主要由胃竇及十二指腸的G細胞分泌，可以使幽門括約肌和胃竇收縮，延緩胃排空。膽囊收縮素可引起幽門收縮，抑制近端胃體的收縮活動，抑制胃排空。血管活性肽可使全胃平滑肌松弛，減少胃活動。P物質(zhì)可使消化道平滑肌收縮活動加強，促進胃腸道蠕動。Anand等[23]在安第斯山脈對短期旅游人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀發(fā)病率高，主要癥狀為厭食和惡心，其次是消化不良、胃腸脹氣及腹瀉，主要與瘦素和膽囊收縮素有關(guān)。Henderson等[24]的研究證實了缺氧狀態(tài)下胃腸蠕動減緩，而且腸黏膜上皮細胞存在自噬和凋亡。Dombkowski等[25]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會導(dǎo)致胃、腸、膽囊等平滑肌收縮頻率降低，胃腸道蠕動緩慢。Vavricka等[26]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會導(dǎo)致炎癥性腸病患者腹瀉腹痛癥狀加重，胃腸蠕動加快。楊春敏等[27]實驗發(fā)現(xiàn)在模擬海拔5000 m高度下犬的胃動素水平明顯低于海平面對照組及3000 m組，隨著海拔的升高犬血液中一氧化氮水平減少，胃腸活動減弱。楊梅[28]研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境中大鼠的胃泌素及胃動素水平明顯下降，胃腸蠕動也同時減緩。李紅等[29]對20例由平原急進高原的人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胃動素、P物質(zhì)顯著降低,血管活性肽、胰高血糖素樣肽及胃泌素顯著升高,胃鏡下明顯存在胃蠕動緩慢及胃黏膜改變，20例中有13例出現(xiàn)了腹脹、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘、黑便等。

1.3應(yīng)激、飲食、運動等應(yīng)激是機體為了適應(yīng)不同內(nèi)外環(huán)境的變化而作出的適應(yīng)性反應(yīng)，輕微、適度的應(yīng)激有助于調(diào)動機體潛能，有利于機體適應(yīng)不同的生存環(huán)境，但強烈的應(yīng)激可導(dǎo)致機體穩(wěn)態(tài)嚴重失調(diào)，引起應(yīng)激性疾病[30]。急進高原由于環(huán)境的強烈變化，機體缺氧及人們對高原的恐懼造成機體應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激時交感-腎上腺系統(tǒng)興奮，腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺分泌增多引起消化道黏膜痙攣，并促使黏膜下層動靜脈短路開放，造成黏膜缺血缺氧，這可能是導(dǎo)致胃腸道運動功能障礙的一個原因[31]。王韶軒和王金軒[32]用心理應(yīng)激模型小鼠做實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組小鼠小腸推進率明顯低于對照組。Yin等[33]實驗發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可抑制人體胃組織的肌電活動。Monnikes等[34]的研究也證明了應(yīng)激可導(dǎo)致胃腸活動受限制，并發(fā)現(xiàn)其機制可能與多巴胺和多巴胺2型受體有關(guān)。高原地區(qū)由于地域限制，蔬菜水果較少而肉類食品較多，肉類在消化道內(nèi)較難消化，蔬菜因含有纖維物質(zhì)較多對胃腸道運動有促進作用，水果亦有益于胃腸道吸收和運動，故偏食肉類食品也可導(dǎo)致胃腸道運動障礙，飲食因素也是一個重要原因。高原缺氧使人體負荷增加、運動量增加，郭雅等[35]研究發(fā)現(xiàn)高強度的運動會導(dǎo)致胃排空減緩、腸推進活動減弱。

1.4ICCICC以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于胃腸道各層平滑肌之間，胃腸道神經(jīng)與ICC在相應(yīng)區(qū)域集中分布，是具有調(diào)節(jié)胃腸動力和啟動胃腸蠕動慢波的一種特殊間質(zhì)細胞[36]，具有把神經(jīng)信息傳遞給平滑肌細胞的功能，胃腸道內(nèi)的肽類物質(zhì)及腸神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)可與ICC上的受體結(jié)合，激發(fā)ICC去極化，調(diào)控胃腸道平滑肌的舒縮功能[37]。ICC的結(jié)構(gòu)功能異常改變、發(fā)育分化障礙、數(shù)量變化引起胃腸道起搏電位、慢波節(jié)律和興奮傳導(dǎo)的異常，是多種胃腸疾病發(fā)生的關(guān)鍵機制，胃腸動力障礙性疾病與ICC損傷或缺失具有密切關(guān)系[38]。目前國內(nèi)外研究一致支持慢傳輸型便秘、賁門失弛緩癥、術(shù)后胃輕癱、糖尿病胃腸動力障礙、先天性巨結(jié)腸、慢性假性腸梗阻等眾多胃腸動力障礙性疾病中存在ICC數(shù)量的減少，進一步的研究還發(fā)現(xiàn)ICC與神經(jīng)細胞形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)遭到破壞，并且ICC的超微細胞結(jié)構(gòu)也有異常。Villanacci等[39]研究發(fā)現(xiàn)賁門失弛緩癥患者食管組織ICC數(shù)量減少；Yamamoto等[40]的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病胃腸動力障礙也存在ICC數(shù)量下降的情況；Amiot等[41]的研究發(fā)現(xiàn)慢性假性腸梗阻患者病變腸斷ICC減少或缺失；Anatol等[42]對先天性巨結(jié)腸的研究不僅發(fā)現(xiàn)ICC數(shù)量減少，而且還存在ICC之間形成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)破壞；鄧晶晶[43]也發(fā)現(xiàn)結(jié)腸吻合術(shù)后大鼠模型ICC數(shù)量減少，ICC突起減少，部分消失，胞質(zhì)內(nèi)空泡形成，線粒體腫脹、溶解、有的破裂，基膜不完整，部分細胞胞質(zhì)內(nèi)細胞器結(jié)構(gòu)不清、無法辨認，ICC與神經(jīng)細胞間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)混亂。高原環(huán)境低壓缺氧導(dǎo)致ICC數(shù)量及結(jié)構(gòu)功能的變化可能是導(dǎo)致急進高原胃腸道運動功能障礙發(fā)生的一個主要原因，但是缺少相關(guān)的研究。

2干預(yù)

急進高原引起的胃腸道運動功能障礙臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘等。馬來酸曲美布汀對胃腸運動具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面通過細胞膜表面的K+通道和Ca2+通道控制細胞的興奮性，另一方面通過調(diào)節(jié)平滑肌神經(jīng)受體而起作用，當胃腸活動受到抑制時起興奮作用，當胃腸活動過度興奮時起抑制作用。甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利、替加色羅、伊托必利等都可不同程度地促進胃腸道運功，改善惡心、嘔吐、腹脹、便秘等癥狀，這些藥物已在臨床廣泛應(yīng)用，療效肯定，但對急進高原胃腸道運動功能障礙的干預(yù)少見相關(guān)報道。中醫(yī)藥可以明顯改善急進高原者的胃腸道不適反應(yīng)，劉小榮[44]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可減輕急進高原者的胃腸道反應(yīng)，使食欲明顯增強，腹脹腹痛減輕；曹昌霞等[45]研究發(fā)現(xiàn)益氣健胃飲可改善急進高原者胃腸消化功能，促進胃腸蠕動，提高血液胃動素和胃泌素含量；江曉霽等[46]發(fā)現(xiàn)高原臍貼軟膏也可改善惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀。

3結(jié)語

急進高原引起的胃腸道運動功能障礙又稱為胃腸型高原反應(yīng)，導(dǎo)致其發(fā)生的因素較多，與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)減弱、胃腸激素分泌紊亂、應(yīng)激、飲食、運動等關(guān)系密切，目前國內(nèi)外學者從胃腸激素水平方面作了一些研究，但結(jié)果并不一致。ICC在胃腸道慢波啟動和節(jié)律性運動中起著重要作用，研究ICC與急進高原胃腸道運動功能障礙的關(guān)系，尋找簡便有效的治療方法，將會是以后研究胃腸道運動功能障礙的一個新領(lǐng)域，也會給治療胃腸動力性疾病帶來新的突破口，可能是以后研究工作的重點。

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Research Progress on the Mechanism and Intervention of Gastrointestinal Motility Dysfunction during Rush Entry into the Plateau

LIUDe-ke,CHENJia-yu.

(DepartmentofGastroenterology,LanzhouGeneralHospitalofChinesePLALanzhouCommand,Lanzhou730050,China)

Abstract:People used to focus their attention of altitude sickness on acute pulmonary edema and acute brain edema in the past,but with the deepening of the research,it has been found that the incidence rate of gastrointestinal motility dysfunction is even higher,that it seriously affects the work and life of people newly enter the plateau,thus gradually attracts people′s attention.Gastrointestinal movement is regulated by complicated and multi-level mechanisms,such as the central nerve,autonomic nerve,intestinal nerve,as well as various neurotransmitters and gastrointestinal hormones.The plateau environment(with low pressure,low oxygen and coldness) could cause functional disorder of the nervous system,and abnormal secretion of neurotransmitters and gastrointestinal hormones,resulting in gastrointestinal motility dysfunction.

Key words:Rush entry into the plateau; Gastrointestinal movement; Gastrointestinal hormones; Nervous system; Interstitial cells of Cajal

基金項目：全軍后勤科技計劃(CLZ12J015)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.023

中圖分類號：R57

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0445-03

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-06-21編輯：辛欣