夏愛曉，孫 淵，孟 賢（.浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科，浙江臨海37000；.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江溫州35035）

新型藥物凝膠劑研究進(jìn)展

夏愛曉1，孫 淵1，孟 賢2（1.浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科，浙江臨海317000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江溫州325035）

新型藥物凝膠劑是近年來興起的一種新劑型，其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究逐漸引起關(guān)注。筆者概述其幾種常見類型，如智能型水凝膠劑、脂質(zhì)體凝膠劑、包合物凝膠劑，望為這方面的研究提供參考。

新型藥物凝膠劑；分類；研究綜述

凝膠劑是指藥物與凝膠輔料制成均一的混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑具有吸收速度快、生物利用度高、生物相容性好、質(zhì)地均勻、易于涂展和清洗、皮膚給藥不妨礙皮膚正常功能等優(yōu)點(diǎn)，且可廣泛應(yīng)用于緩釋和控釋等新型給藥系統(tǒng)。近年來凝膠劑在國際醫(yī)藥市場中表現(xiàn)活躍，表現(xiàn)出一定的市場潛力；國內(nèi)凝膠劑新藥亦在不斷涌現(xiàn)，上市的有吡羅昔康凝膠劑、雙氯芬酸鈉凝膠劑、甲硝唑陰道凝膠劑等。筆者就近年來的新型藥物凝膠劑研究進(jìn)展做一綜述，主要包括智能型水凝膠劑、脂質(zhì)體凝膠劑、包合物凝膠劑。

1 智能型水凝膠劑

水凝膠指在水中能夠溶脹并保持大量水分而又不能溶解的交聯(lián)聚合物。近年其在很多方面尤其在藥物制劑和醫(yī)用器材的開發(fā)方面，如角膜接觸鏡材料、醫(yī)用敷料、醫(yī)用水凝膠護(hù)眼貼和組織工程支架等方面進(jìn)展顯著。智能水凝膠是能對(duì)外界環(huán)境微小的變化產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)變化的一類高分子凝膠，能夠感知外界刺激，如溫度、pH值、離子強(qiáng)度、電場、磁場、光和壓力等，可根據(jù)所接受的刺激信號(hào)不同將其分為溫度敏感型水凝膠、pH敏感型水凝膠、溫度／pH雙重敏感型水凝膠、電場敏感型水凝膠、光敏型水凝膠、磁場敏感型水凝膠、化學(xué)物質(zhì)敏感型水凝膠、壓力敏感型水凝膠、生物分子敏感型水凝膠、離子敏感型水凝膠和溶劑敏感型水凝膠等。目前，智能型水凝膠的研究主要有以下幾種類型。

1.1溫度敏感型水凝膠 溫度敏感型水凝膠是對(duì)環(huán)境的溫度變化產(chǎn)生響應(yīng)，溫度的變化可影響一定比例的親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的疏水作用和氫鍵作用，破壞凝膠體系平衡，從而使凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變而體積相變，其體積發(fā)生相變的溫度稱為“臨界相變溫度（LCST）”。根據(jù)水凝膠LCST的高低，可分為高溫收縮型和低溫收縮型。目前溫度敏感型水凝膠以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAm）聚合而成的最為常用。張弩等［1］通過京尼平的交聯(lián)作用制備溫度敏感型殼聚糖水凝膠，并負(fù)載基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1β、轉(zhuǎn)化生長因子β1，結(jié)果表明該凝膠37℃凝膠時(shí)間為3 min，結(jié)構(gòu)致密，為多孔三維支架，能緩慢釋放基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1β、轉(zhuǎn)化生長因子β1，且能結(jié)合軟骨下骨鉆孔有效修復(fù)兔膝關(guān)節(jié)軟骨全層缺損。Machado等［2］研究溫度敏感型水凝膠作為治創(chuàng)口感染的抗菌藥微球的體外釋放和藥效學(xué)性質(zhì)，以陽離子抗菌十肽（KSL-W）為模型，以乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為聚合材料溶劑萃取法制備KSLW微球，粒徑為25～50μm，研究微球在含20%泊洛沙姆407（F-127）中釋放。20%F-127凝膠載體在24.6℃以下為液態(tài)，在體溫表層呈透明薄膜，可用于運(yùn)載微球。體外細(xì)胞擴(kuò)散池實(shí)驗(yàn)表明，載肽微球在PBS和20%F-127凝膠中的體外釋放度都在70%以上，以動(dòng)物創(chuàng)傷模型研究釋放肽的抗菌活性，載肽微球在PBS和20%F-127凝膠中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并無差異。表明20%F-127凝膠可作為微球的溫度敏感型水凝膠載體。Depani等［3］研究5-氟尿嘧啶（5-FU）殼聚糖-磷酸甘油溫度敏感型水凝膠，并考察其制劑學(xué)性質(zhì)及體外釋放。鼠L-929成纖維細(xì)胞為模型考察空白凝膠體外釋放，結(jié)果表明37℃凝膠時(shí)間為8 min，具有緩釋作用；研究瑞士小鼠腹腔注射空白對(duì)照載藥凝膠毒性，結(jié)果表明呈劑量依賴性，體內(nèi)研究表明與5-FU普通制劑相比，LD50增加2.8倍；對(duì)結(jié)腸癌小鼠腫瘤內(nèi)注射研究其有效性，從死亡率和體重指數(shù)來評(píng)定，該凝膠與5-FU普通制劑抗腫瘤作用相當(dāng)，但前者的安全性有很大的提高。

1.2pH敏感型水凝膠 pH敏感型水凝膠是體積能隨外界環(huán)境pH值變化的高分子水凝膠。這類凝膠大分子網(wǎng)絡(luò)中含有酸性或堿性的基團(tuán)（如羧基、磺酸基或氨基），可在不同pH環(huán)境中發(fā)生可逆的離子化-去離子化過程，進(jìn)而影響水凝膠的親水性和溶脹性，實(shí)現(xiàn)對(duì)環(huán)境pH的響應(yīng)能力，在藥物控釋、生物傳感器、組織工程等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。高曉曄等［4］通過在聚L-谷氨酸側(cè)鏈部分接枝甲基丙烯酸2-羥乙酯得到含有雙鍵的聚（L-谷氨酸），將其與丙烯酸共聚得到由聚（L-谷氨酸）側(cè)鏈接枝并交聯(lián)聚丙烯酸的pH敏感型水凝膠。研究水凝膠在不同pH的緩沖溶液中的溶脹性、溶脹動(dòng)力學(xué)，并通過SEM觀察水凝膠的微觀結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，水凝膠在低pH環(huán)境下的溶脹率明顯低于高pH環(huán)境，不同組分的樣品在pH為6.6的介質(zhì)中的溶脹率為pH為3.0介質(zhì)中的5倍以上。L-谷氨酸具有調(diào)節(jié)生物降解性能，在口服藥物控制釋放載體領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。葉青等［5］制備了丙烯酸和丙烯酰胺共聚接枝半纖維素pH敏感型水凝膠，并以阿司匹林作為模型藥物，研究其在模擬胃腸液中的釋放性能，結(jié)果表明，該水凝膠的阿司匹林緩釋效果明顯，有望實(shí)現(xiàn)藥物的控釋。Wang等［6］評(píng)價(jià)了pH敏感PLEAC共聚物水凝膠在體內(nèi)外的毒性，結(jié)果表明其安全無毒，可以用作藥物傳遞系統(tǒng)的載體。田博士等［7］采用自由基聚合法制備pH敏感型水凝膠聚甲基丙烯酸，以疏水性布洛芬為模型藥物，凝膠的載藥量約為12.9%（w t），在模擬胃液（pH 1.2）中的累積釋放量較?。?6.5%），釋放速率較慢，而在模擬腸液（pH 7.5）中的累積釋放量較大（61.6%），釋放速率較快，體現(xiàn)了良好的pH敏感控釋性能，即利用pH敏感水凝膠這一特殊的性能，可以把藥物分子包埋在凝膠網(wǎng)絡(luò)中，使藥物主要集中在pH較高的腸道中釋放，以防止口服類藥物到達(dá)胃時(shí)受到強(qiáng)酸性胃液的分解或藥物對(duì)胃造成刺激。向遠(yuǎn)清等［8］以凹凸棒土／Poly（HEMA-PEGMA-MAA）納米復(fù)合水凝膠體系為藥物載體，采用包埋法制備了5-FU載藥體，體外釋放結(jié)果表明在溫度為37℃，pH為1的緩沖溶液中，5-FU的釋放速度和累計(jì)釋放量均很小，且不受凹凸棒土含量影響。而在溫度為37℃，pH為8的緩沖溶液中，5-FU載藥體的釋放速率及累積釋放量均較大，且他們均隨著納米復(fù)合凝膠中的凹凸棒土含量的減少而增加，該納米復(fù)合凝膠體系可作為5-FU藥物的口服釋放載體，并具有較佳的控釋性能。

1.3雙重敏感型水凝膠 隨著對(duì)于智能高分子凝膠材料研究的不斷深入，具有雙多重敏感的智能型水凝膠成為這一領(lǐng)域近年來研究的發(fā)展方向，如溫度／pH敏感、溫度／磁場敏感、溫度／光敏感、溫度／溶劑敏感、溫度／離子敏感等，研究最多為溫度／pH雙重敏感型。Am in等［9］制備了丙稀酸纖維素水凝膠，發(fā)現(xiàn)該凝膠具備溫度／pH雙重敏感性質(zhì)。當(dāng)溫度處于35～40℃時(shí)，該凝膠表現(xiàn)出先收縮后溶脹的溫變特性，溶脹度在37℃時(shí)達(dá)到最小值。隨著pH值的增大，該高分子水凝膠也呈現(xiàn)出先上升后下降的趨勢。隨著纖維素分子量的增加，其最大溶脹度增大，但其pH的相轉(zhuǎn)變點(diǎn)則沒有影響。Cha等［10］研究了不同含量羧化納米晶狀纖維素和異丙基丙烯酰胺的pH／溫度雙重敏感的共聚高分子水凝膠。隨著該纖維素含量的增加，雖然其溫度和pH相轉(zhuǎn)變點(diǎn)沒變，但其最大溶脹度發(fā)生了變化。Lü等［11］合成了聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）和羥甲基化纖維素（CMC）的半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。該凝膠具有溫度和pH雙重敏感性。隨著CMC濃度的增加，該凝膠的體積相變點(diǎn)從29.9℃降低至24.5℃；而其pH敏感性不變，其相變點(diǎn)始終在pH 4。

1.4電場敏感型水凝膠 電場敏感型水凝膠能隨外加直流電場的改變而發(fā)生體積轉(zhuǎn)變，其通常也是高分子電解質(zhì)。一般來說，只要聚合物鏈段上帶有電荷，無論是合成還是天然高分子凝膠，都會(huì)在電場作用下發(fā)生收縮、溶脹，或者水凝膠在一側(cè)溶脹、另一側(cè)收縮，導(dǎo)致發(fā)生彎曲。這些變形的原因主要是凝膠內(nèi)外在電場的作用下產(chǎn)生離子濃度差，進(jìn)而引起了滲透壓的變化。肖林飛等［12］以丙烯酰胺（AM）和二甲基二烯丙基氯化銨（DMDAAC）為單體，制備了AM／DMDAAC水凝膠，考察了水凝膠的離子強(qiáng)度敏感性和pH敏感性，以及在外加直流電場刺激下的消溶脹動(dòng)力學(xué)，結(jié)果表明，其有靈敏的離子強(qiáng)度敏感性，對(duì)pH敏感性較低，同時(shí)DMDAAC單體含量越多對(duì)電場越敏感。

1.5光敏感型水凝膠 光敏感型水凝膠帶有生色團(tuán)，經(jīng)紫外或可見光照射時(shí)，生色團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化，產(chǎn)生響應(yīng)。光刺激溶脹體積變化是由于聚合物鏈的光刺激構(gòu)型的變化，即其光敏部分經(jīng)光輻照轉(zhuǎn)變成異構(gòu)體，其反應(yīng)包括偶氮基團(tuán)等的反式-順式異構(gòu)、無色三苯基甲烷衍生物的解離等，而其敏感部分即為光敏變色分子，可發(fā)生光異構(gòu)化、光解離，因基團(tuán)構(gòu)象和偶極矩變化而使凝膠溶脹。含無色三苯基甲烷氰基的聚異丙基丙烯酰胺凝膠的溶脹體積變化與溫度關(guān)系，研究表明，無紫外線輻射時(shí)，該凝膠在30℃出現(xiàn)連續(xù)的體積變化，若在32℃對(duì)凝膠進(jìn)行交替紫外輻照與去輻照，凝膠發(fā)生不連續(xù)的溶脹-收縮，其作用類似于開關(guān)的功能。光敏感型水凝膠能反復(fù)進(jìn)行溶脹-收縮，可用作光能轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)械能的執(zhí)行元件和流量控制閥等。由于光波不會(huì)對(duì)一些脆弱的生物器官和組織造成損傷，光敏感型水凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⒂兄匾膽?yīng)用。Lin等［13］用香豆素改性中孔生物活性玻璃作為光敏載體，通過改變紫外波長而達(dá)到“開-關(guān)”控釋的目的。譚連江等［14］合成了一種結(jié)合了螺吡喃的N-乙烯基吡咯烷酮與NIPAm共聚物水凝膠。由紫外-可見光譜以及水凝膠周期性交替的紫外光照射和黑暗條件的響應(yīng)可知，水凝膠具有光致變色特性，且該特性具有良好的可恢復(fù)性。

1.6磁場敏感型水凝膠 磁場敏感型水凝膠由鐵性物質(zhì)或亞鐵性物質(zhì)填入聚合物制成，它能在磁場的作用下產(chǎn)生溶脹，為聚合物三維網(wǎng)絡(luò)和磁性組分所構(gòu)成的復(fù)合凝膠。張書第等［15］采用物理交聯(lián)的方法制備了聚乙烯醇（PVA）／明膠／Fe3 O4磁場敏感型水凝膠，結(jié)果表明，PVA／Fe3O4磁場敏感型水凝膠加入明膠后，力學(xué)性能提高，脫水率和溶脹度隨磁性粒子增加而增大。Paulino等［16］以殼聚糖、丙烯酸及N，N-亞甲基雙丙烯酰胺利用交聯(lián)共聚反應(yīng)制備了殼聚糖磁型水凝膠，并經(jīng)試驗(yàn)證明該水凝膠與磁性粒子（Fe3O4）分散均勻。魏亞超等［17］以混旋丙交酯、乙交酯和聚乙二醇1 500為原料采用開環(huán)聚合法合成溫敏型聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯（PLGA-PEG-PLGA）嵌段共聚物，加入不同劑量的磁流體配制成不同濃度的磁場敏感型溫敏型水凝膠，設(shè)定不同交變磁場電流，分別觀察磁流體濃度和交變磁場電流對(duì)體系升溫的影響，結(jié)果表明，磁敏感型溫敏型水凝膠具有良好的溫度敏感性，并且在體外交變磁場中能夠很好的升溫并達(dá)到水凝膠相變溫度使其發(fā)生相變。并可通過改變磁流體的濃度和交變磁場電流來實(shí)現(xiàn)對(duì)體系溫度的控制。

1.7化學(xué)物質(zhì)敏感型水凝膠 化學(xué)物質(zhì)敏感型水凝膠能對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)（如葡萄糖、特殊離子等）的不同濃度作出響應(yīng)，產(chǎn)生不連續(xù)性體積相轉(zhuǎn)變。如胰島素釋放體系的響應(yīng)性借助于多價(jià)羥基與硼酸基的可逆鍵合。硼酸與聚乙烯醇（PVA）的順式二醇鍵合，形成結(jié)構(gòu)緊密的高分子配合物。當(dāng)葡萄糖分子滲入時(shí)，苯基硼酸和PVA間的配位鍵被葡萄糖取代，上述大分子間的鍵解離，溶脹度增大。因此，這種高分子配合物作為胰島素的載體，以半透膜形式包裹藥物達(dá)到控釋目的。系統(tǒng)中聚合物配合物的形成、平衡與解離隨葡萄糖濃度而變化。也就是說它能傳感葡萄糖濃度信息，執(zhí)行藥物釋放功能。Zhang等［18］制備了一種由聚（N-異丙基丙烯酰-co-丙烯酸）納米粒子、葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶和乙基纖維素組成的葡萄糖敏感復(fù)合膜，可通過葡萄糖濃度來調(diào)控膜的溶脹或收縮，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素釋放。

2 脂質(zhì)體凝膠劑

脂質(zhì)體凝膠制備技術(shù)使外用凝膠劑具有皮膚組織靶向性，使藥物具有較大的角質(zhì)層透過量，使進(jìn)入血液循環(huán)的藥量少，對(duì)皮膚組織表現(xiàn)出相對(duì)靶向作用。脂質(zhì)體以混懸液狀態(tài)存在，給藥時(shí)流動(dòng)性太大，給患者帶來不便，將其制備成凝膠劑，能降低脂質(zhì)分子的流動(dòng)性，防止藥物滲出脂質(zhì)體并有助懸作用，可增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。如時(shí)軍等［19］采用薄膜分散-探頭超聲法加研磨法制備丹皮酚陽離子脂質(zhì)體凝膠劑，利用陽離子脂質(zhì)體載體包裹中藥牡丹皮的活性成分丹皮酚，使其直達(dá)真皮層，發(fā)現(xiàn)相比于傳統(tǒng)的丹皮酚軟膏，脂質(zhì)體凝膠可加速組織創(chuàng)傷修復(fù)和愈合、消除破損皮膚的炎癥，為中藥凝膠劑在皮膚病方面的治療提供了有益的探索和嘗試。張揚(yáng)等［20］采用逆相蒸發(fā)法制備水楊酸脂質(zhì)體，采用離心法測定脂質(zhì)體包封率、滲透率，正交試驗(yàn)優(yōu)化水楊酸脂質(zhì)體凝膠劑的制備工藝。結(jié)果表明水楊酸脂質(zhì)體的包封率為75.86%、滲透率為1.37%；最佳工藝為：卡波姆3 g、甘油5 g，攪拌溫度40℃，攪拌15m in。水楊酸脂質(zhì)體，包封率較高，性質(zhì)穩(wěn)定；將水楊酸包封在脂質(zhì)體內(nèi)制成凝膠，可較好控制水楊酸治療濃度，避免濃度過高對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激，起到緩釋作用。

醇質(zhì)體與凝膠技術(shù)相結(jié)合，使醇質(zhì)體分布于凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，提高其穩(wěn)定性，醇質(zhì)體含有較高濃度的乙醇，本身就是一種良好的透皮吸收促進(jìn)劑。王軍等［21］采用注入法制備酮洛芬醇質(zhì)體，通過正交試驗(yàn)優(yōu)選較佳處方和工藝；采用研和法制備醇質(zhì)體凝膠，HPLC法測定其中主藥的含量，透析法測定包封率。結(jié)果所得醇質(zhì)體粒徑小而均勻，包封率較高。本品因口服酮洛芬對(duì)胃腸道有刺激，將其制成經(jīng)皮給藥制劑，可以直接通過皮膚吸收進(jìn)入患處的毛細(xì)血管，避免了胃腸道的不良反應(yīng)及肝臟首過效應(yīng)。胡蓉等［22］采用注入法制備槲皮素醇質(zhì)體，再加入適量卡波姆制成凝膠劑。對(duì)槲皮素醇質(zhì)體的形態(tài)、粒徑、表面電位、包封率、載藥量進(jìn)行了考察，并研究了它的抗炎作用。結(jié)果表明，得到的槲皮素醇質(zhì)體為類球形，粒徑分布均勻，平均粒徑為352.7 nm，Zeta電位為－10.78 m V，包封率為61.25%，載藥量為3.05%，與空白對(duì)照組比較，槲皮素醇質(zhì)體凝膠劑可抑制二甲苯所致的小鼠耳郭腫脹，抑制率為37.42%，具有較顯著的抗炎作用，可作為一種自由基清除劑局部給藥。表明槲皮素醇質(zhì)體凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有靶向性。

3 包合物凝膠劑

包合物凝膠在持久釋放藥物的同時(shí)，具有恒定的體外透皮滲透速率，并不增加血中藥物的濃度，因此可降低藥物的毒副作用，具有促進(jìn)藥物進(jìn)入皮膚、增加藥物局部聚集，限制藥物全身吸收的優(yōu)點(diǎn)，適于長期給藥。包合物凝膠劑中的藥物因被包合而較為穩(wěn)定，在相同的pH條件下不易解離，可維持較大比例的分子型藥物，增加了藥物在皮膚角質(zhì)層的分配系數(shù)，因此滲透系數(shù)增大，相對(duì)于游離藥物，被包合的藥物更容易通過角質(zhì)層并滯留在皮膚內(nèi)形成貯庫。β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin）是一種超微型藥物載體，能改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，使皮膚角質(zhì)層疊狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生重排，便于β-環(huán)糊精包合物通過，從而導(dǎo)致藥物緩慢恒定地釋放，局部作用更直接而持久，達(dá)到緩控釋的目的［23］。李彥萍［24］采用小鼠醋酸扭體法和熱板法觀察酮洛芬-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凝膠劑的鎮(zhèn)痛作用；采用二甲苯致小鼠耳郭腫脹法，角叉菜膠致大鼠足跖腫脹法觀察酮洛芬-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凝膠劑的抗炎作用；并對(duì)家兔皮膚多次涂藥進(jìn)行刺激性實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酮洛芬-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凝膠劑能顯著減少醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)，提高小鼠熱刺激引起的痛閾，明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳郭腫脹和角叉菜膠所致的大鼠足跖腫脹。即酮洛芬-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物凝膠劑具有明顯的鎮(zhèn)痛及抗炎作用，值得開發(fā)研究。Nagai等［25］研究曲尼司特納米凝膠對(duì)大鼠腫脹關(guān)節(jié)炎的治療效果，羥丙基-β-環(huán)糊精甲基纖維素和卡波姆-934為基質(zhì)研磨法制備曲尼司特納米凝膠，獲得的凝膠粒徑為（71.0±25.4）μm。體外皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)表明，其滲透率和滲透效果高于曲尼司特微粒藥膏［粒徑為（50.5±26.3）μm］，對(duì)于腫脹關(guān)節(jié)炎的治療效果也更優(yōu)，因此曲尼司特納米凝膠可開發(fā)用于臨床關(guān)節(jié)炎的治療。

4 展望

凝膠劑作為一種新型制劑備受關(guān)注，但同時(shí)它也有自身的缺陷。今后凝膠研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)：①研究與開發(fā)良好的透皮吸收滲透促進(jìn)劑。②研究與開發(fā)中藥凝膠劑。③研究凝膠劑不同的給藥系統(tǒng)，評(píng)價(jià)其安全性、有效性，如口服凝膠劑等。④研究與開發(fā)凝膠劑新型基質(zhì)與輔料，優(yōu)化制備工藝。

凝膠劑是近年來興起的一種比較方便易制的藥物新劑型，在臨床應(yīng)用中已顯示出它的優(yōu)越性。凝膠劑作為一種可制成不同給藥類型，越來越多地引起研究者的重視和關(guān)注。目前，隨著凝膠劑在新劑型研究中的進(jìn)一步深入，將會(huì)有更多的新技術(shù)、新方法以及新材料被引入，其應(yīng)用范圍將不斷拓寬，未來的發(fā)展將是不可估量的。隨著臨床應(yīng)用的增多，考慮到患者用藥的安全性，選擇一種具有較高的生物安全性和優(yōu)良化學(xué)性質(zhì)的輔料是今后凝膠研究的熱點(diǎn)，目前比較有希望的天然聚合物（如殼聚糖）和合成單體（如丙烯酸）具有這兩方面的優(yōu)勢。

［1］ 張 弩，吳 宇.溫敏性殼聚糖水凝膠復(fù)合細(xì)胞因子修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨缺損［J］.中國組織工程研究，2012，16（34）：6298-6302.

［2］ Machado HA，Abercrombie JJ，You T，et al.Release of a wound-healing agent from PLGA m icrospheres in a thermosensitive gel［J］.Biomed Res Int，2013，10（3）：387863.

［3］ Depani BP，Naik AA，Nair HA.Preparation and evaluation of chitosan based thermoreversible gels for intraperitoneal delivery of 5-fluorouracil（5-FU）［J］.Acta Pharm，2013，63（4）：479-491.

［4］ 高曉曄，賀超良，莊秀麗，等.pH敏感的聚（L-谷氨酸）-交聯(lián)聚丙烯酸水凝膠的合成與性能研究［J］.高分子學(xué)報(bào)，2011，（8）：883-888.

［5］ 葉 青，孫曉鋒，景占鑫，等.pH敏感型半纖維素水凝膠的制備及釋藥性能研究［J］.現(xiàn)代化工，2012，32（5）：62-66.

［6］ Wang K，LiWF，Xing J，et al.Prelim inary assessment of the safety evaluation of novel pH-sensitive hyd rogel［J］.Eur J Pharm Biopharm，2012，82（2）：332-339.

［7］ 田博士，劉少華，詹秀環(huán)，等.pH敏感水凝膠PMAA對(duì)布洛芬的控制釋放［J］.化工新型材料，2011，39（6）：92-94.

［8］ 向遠(yuǎn)清，陳大俊.凹凸棒土／Poly（HEMA-PEGMA-MAA）納米復(fù)合凝膠體系的藥物釋放性能初探［J］.化學(xué)世界，2011，52（9）：534-537.

［9］ M ohd Am in MCI，Ahmad N，Halib N，et al.Synthesis and characterization of thermo-and pH-responsive bacterial cellulose／acrylic acid hyd rogels for drug delivery［J］.Carbohydr Polym，2012，88（2）：465-473.

［10］ Cha R，He Z，Ni Y.Preparation and characterization of thermal／pH-sensitive hydrogel from carboxylated nanocrystalline cellulose［J］.Carbohydr Polym，2012，88（2）：713-718.

［11］ LüS，Liu M，Ni B，et al.A novel pH-and thermo-sensitive PVP／CMC sem i-IPN hydrogel：swelling，phase behavior，and drug release study［J］.J Polym Sci，Part B：Polvm Phys，2010，48（15）：1749-1756.

［12］ 肖林飛，廖列文，岳航勃，等.電場敏感性AM／DMDAAC共聚水凝膠的合成和性能［J］.材料導(dǎo)報(bào)B，2012，26（6）：62-65.

［13］ Lin HM，Wang WK，Hsiung PA，et al.Light-sensitive intelligent drug delivery systems of coumarin-modified meso-porous bioactive glass［J］.Acta Biomater，2010，6（8）：3256-3263.

［14］ 譚連江，劉水平，陳彥模，等.一種光致變色水凝膠的合成與表征［J］.合成技術(shù)及應(yīng)用，2011，26（1）：11-14.

［15］ 張書第，翟玉春，張振芳.PVA／明膠／Fe3O4磁敏感性水凝膠的制備及性能研究［J］.功能材料，2011，42（B04）：370-373.

［16］ Paulino AT，Guilherme MR，A lmeida EAMS，et al.Onepotsynthesis of a chitosan-based hydrogel as a potential devicefor magnetic biomaterial［J］.J Magn Mater，2009，321（17）：2636-2642.

［17］ 魏亞超，劉皈陽，陳召紅.磁性溫敏水凝膠的制備及其在交變磁場中的熱效應(yīng)研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2012，47（9）：693-695.

［18］ Zhang K，Wu XY.Modulated insulin permeation across a glucose-sensitive polymeric com posite membrane［J］.J Control Release，2002，80（1-3）：169-178.

［19］ 時(shí) 軍，黃嗣航，王小燕，等.Z-綜合評(píng)分法優(yōu)化丹皮酚陽離子脂質(zhì)體凝膠劑制備工藝［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（3）：32-35.

［20］ 張 揚(yáng)，趙晶麗，肖振晶，等.水楊酸脂質(zhì)體凝膠劑的制備工藝研究［J］.西北藥學(xué)雜志，2012，27（2）：150-152.

［21］ 王 軍，何 文，羅麗萍.酮洛芬醇質(zhì)體凝膠的研制［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，28（3）：236-238.

［22］ 胡 蓉，鄧 琪，張紀(jì)法，等.槲皮素醇質(zhì)體凝膠劑的研制［J］.藥物生物技術(shù)，2013，20（2）：149-151.

［23］ Kang J，Kumar V，Yang D，et al.Cyclodex trin com plexation：influence on the solubility，stability，and cytotoxicity of camptothecin，an antineoplastic agent［J］.Eur J Pharm Sci，2002，15（2）：163-170.

［24］ 李彥萍.酮洛芬羥丙基-β-環(huán)糊精凝膠劑對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛抗炎的實(shí)驗(yàn)研究［J］.海峽藥學(xué)，2013，25（4）：19-21.

［25］ Nagai N，Ito Y.Therapeutic effects of gel ointments containing tranilast nanoparticles on paw edema in adjuvant-induced arthritis rats［J］.Biol Pharm Bull，2014，37（1）：96-104.

Research progress of novel drug gel

XIA Aixiao1，SUN Yuan1，MEN Xian2（1.Department of Pharmacy，Taizhou Hospital，Linhai 317000，China；2.School of Pharmacy，Wenzhou Medical University，Wenzhou 325035，China）

The novel drug gelwas a new formulation，which was appliedmore andmore inmedicine field recently.The intelligent hydrogel，liposome gels，clathrate gels were summarized，which could be provide reference for counterparts.

novel drug gel；classification；literature Review

R944

A

1006-0111（2015）03-0205-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.004

2014-04-15

2014-09-29

［本文編輯］ 顧文華

夏愛曉，碩士，藥師.研究方向：臨床藥學(xué)以及臨床新制劑.Tel：（0576）85199810；E-mail：aixiao13579＠163.com