劉康生，顧平清，鐘天鷹綜述，陳文軍審校

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ndoplasmic reticulum stress，ERS)是區(qū)別于線粒體途徑且能獨(dú)立導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的一條新的通路。缺氧、缺血再灌注損傷、病毒感染等均可引發(fā)ERS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有很強(qiáng)的保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的能力，ERS一旦發(fā)生就會(huì)立即激活自我調(diào)整的信號(hào)反應(yīng)機(jī)制，以期恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。ERS被普遍認(rèn)為是細(xì)胞早期適應(yīng)性反應(yīng)。當(dāng)ERS時(shí)間過(guò)久時(shí)，細(xì)胞代償機(jī)制由凋亡機(jī)制取代，細(xì)胞進(jìn)入凋亡［1］。重金屬(鉛)能導(dǎo)致多器官、系統(tǒng)、組織及細(xì)胞產(chǎn)生病理變化，鉛損傷除了對(duì)神經(jīng)行為［2］和免疫系統(tǒng)發(fā)生影響之外［3］，生殖系統(tǒng)也是鉛作用的靶器官之一，近幾年伴隨不孕不育人數(shù)的激增，與環(huán)境中重金屬影響如鉛暴露不無(wú)關(guān)系［4］。

目前研究發(fā)現(xiàn)，ERS與一些疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，心血管疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生，均與ERS誘導(dǎo)的凋亡有關(guān)［5-6］。因此，關(guān)于ERS與凋亡的關(guān)系研究備受關(guān)注，但與人類和動(dòng)物生殖系統(tǒng)的研究還相對(duì)較少，本文就近幾年來(lái)的進(jìn)展綜述如下。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路組成和調(diào)控機(jī)理

目前研究認(rèn)為，未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)通過(guò)上調(diào)分子伴侶蛋白、激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路和抑制蛋白翻譯來(lái)緩解ERS。若ERS過(guò)于劇烈，UPR將直接引發(fā)程序性死亡。UPR信號(hào)通路主要由一個(gè)分子伴侶蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78/Bip和三個(gè)感受蛋白肌醇酶I(IRE1)、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)、轉(zhuǎn)錄激活因子6(ATF6)介導(dǎo)的信號(hào)通路組成(圖1)［7］。

圖1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UPR信號(hào)通路流程圖

其中IRE1普遍存在于酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性，而PERK和ATF6則只存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，IRE1a信號(hào)通路在UPR引起細(xì)胞保護(hù)性機(jī)制與細(xì)胞凋亡之間的轉(zhuǎn)換中發(fā)揮重要的作用，其介導(dǎo)的X-盒結(jié)合蛋白1(XBP-1)剪接誘導(dǎo)的UPR能夠促進(jìn)細(xì)胞的生存，但激活的IRE1a、胞漿的酶結(jié)構(gòu)域招募接頭分子，與凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)共同形成IRE1-TRAF2-ASK1復(fù)合物，從而激活氨基末端激酶(C-jun N-terminal kinase，JNK)［8-9］。近來(lái)研究表明，JNK可以阻止或促進(jìn)細(xì)胞死亡，這取決于強(qiáng)度激活的時(shí)間。持續(xù)活化PERK通路可誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白(CHOP)的積聚，促使細(xì)胞死亡。在一些細(xì)胞中，CHOP直接誘導(dǎo)Bcl蛋白家族凋亡成員BIM的轉(zhuǎn)錄。PERK-CHOP-BIM信號(hào)軸可以使連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊的凋亡機(jī)制激活。在UPR中，ATF6不同于IRE1和PERK的調(diào)控途徑，ATF6是ATF/CREB(cAMP response-element-binding)轉(zhuǎn)錄因子家族成員，是通過(guò)外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ(COPⅡ)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體內(nèi)。ATF6與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白(BIP)結(jié)合停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。在ERS狀態(tài)下，ATF6會(huì)減少，但具體進(jìn)展還需進(jìn)一步研究。ATF6信號(hào)通路調(diào)控涉及一個(gè)被稱為調(diào)節(jié)膜內(nèi)蛋白水解(RIP)的機(jī)制(蛋白質(zhì)到高爾基體內(nèi)的水解過(guò)程)。在經(jīng)歷轉(zhuǎn)運(yùn)后，其活化的N端轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶、X盒結(jié)合蛋白1(XBP1CHOP)等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)［10］。

Caspase-12是半胱天冬酶家族中唯一僅在ERS通路中活化定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子，普遍認(rèn)為Caspase-12是 ERS的特異性凋亡分子［11］。在沒(méi)發(fā)生ERS時(shí)，Caspase-12以無(wú)活性酶原狀態(tài)分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。當(dāng)發(fā)生ERS時(shí)，IRE1α激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子TRAF2并將Caspase-12剪切活化，進(jìn)而激活Caspase家族的其他信號(hào)蛋白，引起經(jīng)典Caspase途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［12］。由于人體細(xì)胞缺乏Caspase-12基因(基因突變)，其介導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用被為同源物的Caspase-4替代，并對(duì)ERS反應(yīng)是特異性的［13-14］。通常情況下，GRP78與 Caspase-12以復(fù)合體存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，一定程度上抑制了細(xì)胞凋亡，但當(dāng)ERS發(fā)生時(shí)，GRP78的解離使Caspase-12活化進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡的激活，形成相應(yīng)的特異性蛋白。Wu等［15］在食管癌細(xì)胞 EC109中首次證實(shí)，腺甘可通過(guò)CHOP和Caspase-4通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

2 ERS與生殖相關(guān)通路研究

Xu等［16］在小鼠孕第8天腹腔注射200個(gè)RH速殖子，感染小鼠在孕14天后開(kāi)始出現(xiàn)感染癥狀，但是多數(shù)在孕16 d仍然存活。通過(guò)熒光定量PCR和蛋白免疫印跡分析，發(fā)現(xiàn)了感染組中，ERS標(biāo)記物，如 GRP78，CHOP 和 Caspase-12，JNK/ASK1 信號(hào)上調(diào)或激活，而以NAC預(yù)處理可抑制上述基因的表達(dá)或信號(hào)通路的激活。2011年烏蘭等［17］探討了胎盤組織中 ERS相關(guān)蛋白——鈣聯(lián)蛋白(calnexin，CNX)mRNA及蛋白表達(dá)與子癇前期發(fā)病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)輕重度子癇前期患者組CNX mRNA表達(dá)水平高于正常足月妊娠組［分別為(1.32±0.06)、(3.42±0.11)與(0.54±0.04)］，并且 CNX蛋白表達(dá)水平也高于正常足月妊娠組［分別為(1.57±0.23)、(2.11±0.53)與(0.57±0.11)］，提示了 ERS可能是子癇前期發(fā)病機(jī)制之一。有文獻(xiàn)［18］探討了ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在子宮內(nèi)膜異位癥(EM)發(fā)病中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EM患者異位和在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡率均顯著低于正常子宮內(nèi)膜，且異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡率顯著低于在位子宮內(nèi)膜;EM患者異位和在位子宮內(nèi)膜 GRP78和 GRP94，Caspase-3，12 mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著低于正常子宮內(nèi)膜，異位子宮內(nèi)膜 GRP78和GRP94，Caspase-12，3 mRNA及蛋白表達(dá)水平亦顯著低于在位子宮內(nèi)膜，認(rèn)為EM患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡減少，ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑下調(diào)可能是EM發(fā)病的機(jī)制之一。

子癇前期中，miRNA-101可通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白ERp44的表達(dá)來(lái)調(diào)控胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程［19］。在HTR-8/SVneo(滋養(yǎng)細(xì)胞)中過(guò)表達(dá)miRNA-101后，ERp44的表達(dá)顯著下調(diào)，封閉 miRNA-101后，細(xì)胞凋亡數(shù)量增加。各種生理和病理學(xué)條件導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累，會(huì)引發(fā)ERS。通過(guò)RNA深度測(cè)序，發(fā)現(xiàn)ERS脅迫下，HeLa細(xì)胞中hsa-miR-423-5p的表達(dá)上調(diào)，而hsa-miR-452-5p的表達(dá)下調(diào)，以Western blotting實(shí)驗(yàn)證實(shí)CDKN1A是hsa-miR-423-5p的靶基因，推測(cè)microRNA通過(guò)調(diào)控它們的靶基因，在ERS的適應(yīng)性反應(yīng)中協(xié)同作用［20］。

3 鉛與生殖ERS的相關(guān)研究

3.1 睪丸間質(zhì)細(xì)胞 睪酮激素的主要來(lái)源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮水平取決于細(xì)胞本身的反應(yīng)。有研究［21］顯示ERS特異誘導(dǎo)劑胡蘿卜素和衣霉素顯著誘導(dǎo)了小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的凋亡，且呈濃度和時(shí)間依賴性。GRP78 mRNA的表達(dá)水平在培養(yǎng)24 h顯著上升，48 h呈下降趨勢(shì)。CHOP和Caspase-12 mRNA的表達(dá)水平隨凋亡率的增加顯著上升。ERS通過(guò)CHOP Caspase-12信號(hào)通路參與小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞的凋亡過(guò)程［22］。鉛鎘也可以在不同細(xì)胞類型中誘發(fā)ERS，可以上調(diào)小鼠睪丸細(xì)胞GRP78等ERS相關(guān)蛋白，并上調(diào)CHOP的表達(dá)并激活Caspase-12，從而導(dǎo)致系膜細(xì)胞凋亡。

3.2 胚胎細(xì)胞。細(xì)胞凋亡是鉛致胎盤損傷的重要機(jī)制之一。Smad4及S100B蛋白在孕期不同階段于鉛暴露下大鼠胎盤中的表達(dá)與孕末期血鉛水平密切相關(guān)，在鉛致胎盤細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［23］。王云英等［24］認(rèn)為血鉛水平與胎盤組織中NF-KB表達(dá)和細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.663和0.641)，鉛暴露引起NF-KB表達(dá)異?？赡苁翘ケP細(xì)胞失衡和胚胎發(fā)育異常的重要機(jī)理之一。斑馬魚(yú)由于具有成熟周期短，繁殖率高、傳代周期短、產(chǎn)卵時(shí)間長(zhǎng)、胚胎透明以及魚(yú)種發(fā)育遺傳背景清晰等優(yōu)點(diǎn)，非常適用于鉛的生殖毒性等遠(yuǎn)期效應(yīng)的觀察，2014年殷?。?5］研究重金屬鉛對(duì)斑馬魚(yú)成魚(yú)和胚胎的影響，發(fā)現(xiàn)鉛會(huì)引起斑馬魚(yú)胚胎心率減慢，體長(zhǎng)減小，鉛對(duì)斑馬魚(yú)成魚(yú)和胚胎氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡的發(fā)生、毒性作用機(jī)制均與絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)。

3.3 卵巢 鉛蓄積于卵巢可使皮質(zhì)區(qū)變薄，成熟卵泡、生長(zhǎng)卵泡減少，卵泡內(nèi)上皮細(xì)胞核固縮、線粒體腫脹、崩解等。鉛可抑制卵母細(xì)胞第一極體的釋放，影響卵母細(xì)胞的存活率并可降低體外受精率和卵母細(xì)胞數(shù)量;亦破壞卵母細(xì)胞減數(shù)分裂進(jìn)行，降低卵母細(xì)胞的受精能力，影響小鼠的正常生殖功能［26］。尹嬌嬌［27］研究表明，ERS參與了山羊顆粒細(xì)胞凋亡進(jìn)程，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)通過(guò)下調(diào) ATF4、ATF6、CHOP mRNA水平的表達(dá)，對(duì)ERS誘導(dǎo)的山羊顆粒細(xì)胞凋亡具有顯著的抑制作用。

3.4 衣霉素(TM)誘導(dǎo)卵巢和胚胎ERS實(shí)驗(yàn) 衣霉素可通過(guò)影響蛋白質(zhì)的糖基化，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未成熟蛋白堆積而誘發(fā)ERS。丁曉等［28］以TM誘導(dǎo)卵巢ERS，以卵巢玻璃化凍存流程中前培養(yǎng)1 h作為參考，對(duì)ERS伴侶蛋白GRP78表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，顯示各濃度 TM誘導(dǎo)的卵巢GRP78表達(dá)均高于對(duì)照組，以TM達(dá)5 μg/mL時(shí)響影最為顯著，隨后隨著濃度增加表達(dá)逐漸穩(wěn)定并略有下降;而對(duì)作用3 h后CHOP表達(dá)檢測(cè)顯示，隨著 TM濃度的增加，CHOP緩慢上升并與10、20和30 μg/mL組持續(xù)高濃度表達(dá)，說(shuō)明在保護(hù)因子無(wú)法緩解ERS時(shí)，CHOP上升介導(dǎo)細(xì)胞走向凋亡。李昕昕等［29］利用TM處理胚胎激發(fā)ERS，應(yīng)用顯微注射mRNA方法實(shí)現(xiàn)基因過(guò)表達(dá)，通過(guò)注射特異的反義寡核苷酸實(shí)現(xiàn)基因封閉，發(fā)現(xiàn)XBP1剪切隨IRE1a過(guò)表達(dá)及封閉而增加或減少，以TM處理導(dǎo)致胚胎發(fā)育畸形，XBP1剪切增加，而封閉XBP1可部分挽救發(fā)育畸形;封閉IRE1a亦可明顯挽救發(fā)育畸形，XBP1剪切恢復(fù)，但具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.5 其他 有研究［30］表明，鉛暴露組ERS使凋亡Caspase-12 mRNA蛋白表達(dá)增加，凋亡指數(shù)(AI)在實(shí)驗(yàn)組明顯上升。鉛暴露組中胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生纖維蛋白沉積，線粒體腫脹，數(shù)量減少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，空泡形成，同時(shí)使胎盤細(xì)胞發(fā)生凋亡，增加Caspase-12 mRNA表達(dá)，促進(jìn)了ERS。

4 鎘與生殖ERS的相關(guān)研究

4.1 睪丸間質(zhì)細(xì)胞、胚胎細(xì)胞 Lian等［31］的文獻(xiàn)研究表明，胎盤發(fā)育損傷和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩與胎盤ERS有關(guān)。有研究［25］闡述重金屬鎘對(duì)斑馬魚(yú)成魚(yú)和胚胎的96 h半數(shù)致死濃度(96 h-LC50)分別為24.341 mg/L和46.67 mg/L，而胚胎孵育抑制作用的96 h半數(shù)致畸濃度(96 h-EC50)為42.499 mg/L。重金屬鎘引起斑馬魚(yú)胚胎心率減慢，體長(zhǎng)減小;鎘對(duì)斑馬魚(yú)成魚(yú)和胚胎均具有明顯的毒性作用，能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及免疫毒性的發(fā)生，其毒性作用機(jī)制與 MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)［32］。Wang等［33］發(fā)現(xiàn)，孕期母體鎘暴露明顯升高窩胎鼠指(趾)部和尾部畸形率，顯著降低胎鼠身長(zhǎng)、活胎重和胎盤重，胎盤迷路層的平均血竇區(qū)域明顯減少。以鎘處理的小鼠胎盤迷路層增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)陽(yáng)性增殖細(xì)胞數(shù)較對(duì)照組明顯減少，TUNEL(TdT介導(dǎo)dUTP缺口末端標(biāo)記)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)亦較對(duì)照組顯著増多，孕期母體以鎘處理 8 h后，小鼠胎盤組織GRP78和ATF4 mRNA水平明顯升高，且胎盤組織GRP78、peIF2α和CHOP蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，提示孕期鎘暴露會(huì)顯著誘導(dǎo)小鼠胎盤ERS。

4.2 卵巢 有文獻(xiàn)［34］探討了鎘對(duì)卵巢細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用，病理檢測(cè)可見(jiàn)隨鎘劑量的增加，卵泡閉鎖率逐漸升高，與對(duì)照組相比差異明顯;96 h對(duì)照組凋亡率上升為10.20%，而高、中、低各組分別為21.41% 、15.88%、12.47%，表明各組均有不同程度凋亡。鎘對(duì)小鼠卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡具有促進(jìn)作用并有劑量的效應(yīng)關(guān)系，鎘對(duì)卵巢卵泡的發(fā)育有促進(jìn)閉鎖的作用，增加了閉鎖卵泡構(gòu)成比;同時(shí)鎘能使小鼠卵巢顆粒細(xì)胞中的丙二醛(MDA)增加和超氧化物歧化酶(SOD)活性的降低，鎘增強(qiáng)卵巢顆粒細(xì)胞p53蛋白的表達(dá)，p53基因參與了小鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

5 討論和展望

本文對(duì)ERS與生殖疾病及鉛鎘重金屬與生殖ERS的相關(guān)進(jìn)行描述。一方面，鉛鎘誘導(dǎo)ERS有其共同特點(diǎn)，在劑量與效應(yīng)關(guān)系或者時(shí)間與效應(yīng)關(guān)系都呈先上升后下降的方向;另一方面，ERS引起的程序性死亡機(jī)制是通過(guò)CHOP和Caspase-12等介導(dǎo)的。目前對(duì)于ERS受鉛鎘影響機(jī)制研究以體外動(dòng)物研究為主，選擇鉛鎘的靶器官或靶細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)的體內(nèi)研究很少，值得進(jìn)一步深入探討。

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