張 莉， 汪蓮開， 陳世健， 胡建華

（湖北民族學院附屬民大醫(yī)院心內(nèi)科，湖北恩施445000）

［藥 理］

參松養(yǎng)心膠囊對糖尿病大鼠心房重構及心律失常的影響

張 莉， 汪蓮開， 陳世健， 胡建華*

（湖北民族學院附屬民大醫(yī)院心內(nèi)科，湖北恩施445000）

目的 探討參松養(yǎng)心膠囊 （人參、麥冬、山茱萸、丹參、酸棗仁、桑寄生等）對糖尿病 （DM）大鼠心房重構及心律失常的影響。方法 雄性SD大鼠60只，隨機均分為正常對照組、糖尿病組和參松養(yǎng)心膠囊組。腹腔注射鏈脲佐菌素制備糖尿病模型。參松養(yǎng)心膠囊組給予連續(xù)6周參松養(yǎng)心膠囊灌胃治療，糖尿病組和正常對照組則給予等體積生理鹽水灌胃。藥物干預后，在整體心臟Langendorff灌流條件下行離體電生理研究，記錄和測量高位右心房（HRA）、右心耳（RAA）、低位右心房 （LRA）及右心房游離壁 （RAFW）的單相動作電位 （MAP）、有效不應期（ERP），同時給予Burst快速電刺激誘發(fā)房性心律失常；Masson染色評價心房纖維化程度；檢測血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平；ELISA法檢測血清腫瘤壞因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）水平；Western blot檢測右心房L型鈣電流蛋白（Cav1.2）表達。結(jié)果 與正常對照組相比，糖尿病組心房各記錄位點測量百分之90動作電位時程 （APD90%）和ERP均延長，APD90%及ERP離散度、房性心律失常誘發(fā)率、Cav1.2表達量、心肌纖維化程度、血清TNF-α、IL-6和MDA水平均增加，而血清SOD和GSH-Px水平降低 （P均＜0.01）；與糖尿病組相比，參松養(yǎng)心膠囊組各記錄位點APD90%和ERP均縮短、APD90%及ERP離散度、房性心律失常誘發(fā)率、Cav1.2表達量、心肌纖維化程度、血清TNF-α、IL-6和MDA水平均降低，而血清SOD和GSH-Px水平升高 （P均＜0.01）。結(jié)論 參松養(yǎng)心膠囊降低糖尿病大鼠房性心律失常誘發(fā)率，其機制可能與參松養(yǎng)心膠囊減輕糖尿病大鼠心房電重構及纖維化程度有關。

參松養(yǎng)心膠囊；糖尿??；心律失常；心房重構；氧化應激；炎癥

糖尿病 （DM）患者易并發(fā)各種心律失常，其中心房顫動 （房顫）尤為多見。既往流行病學研究顯示糖尿病不僅是房顫發(fā)生的獨立危險因素，其還增加房顫患者腦卒中的發(fā)生率和死亡率［1-2］。雖然糖尿病導致房顫的機制目前尚不明確，但有研究顯示長期血糖升高可引起心房的電重構及結(jié)構重構并導致房顫的產(chǎn)生［3-4］。參松養(yǎng)心膠囊是依據(jù)絡病學理論，由人參、麥冬、山茱萸、丹參、酸棗仁 （炒）、桑寄生、赤芍、土鱉蟲、甘松、黃連、南五味子、龍骨研制而成的一種復方制劑。我們前期研究表明參松養(yǎng)心膠囊具有減輕糖尿病大鼠心室電重構和結(jié)構重構并抑制室性心律失常的作用［5］，但參松養(yǎng)心膠囊對糖尿病引起的心房重構及心律失常的影響目前仍不清楚。因此，本研究擬對這一問題進行探討，以期為參松養(yǎng)心膠囊用于防治糖尿病引起的房性心律失常治療提供相關的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動物糖尿病模型制備及分組 雄性SD大鼠60只，體質(zhì)量250～300 g，購自武漢大學醫(yī)學部實驗動物中心 （合格證號 SCXK［鄂］2007-0006）。將動物隨機分為正常對照組、糖尿病組和參松養(yǎng)心膠囊組，每組各20只。采用一次性腹腔注射鏈脲佐菌素（60 mg/kg）法制備糖尿病模型，具體制備方法參照我們既往研究［5］。在鏈脲佐菌素注射72 h后，采用尾靜脈采血檢測隨機血糖，血糖水平＞16.7 mmol/L以上的動物視作糖尿病模型制備成功［5］。在糖尿病造模后的第4天立即開始藥物干預，參松養(yǎng)心膠囊組給予參松養(yǎng)心膠囊連續(xù)6周灌胃 （1 g/kg），糖尿病組和正常對照組則給予等體積的生理鹽水灌胃。

1.2 實驗方法

1.2.1 血液生化檢查 每組各選取5只動物，給予戊巴比妥鈉 （30 mg/kg）麻醉后，采用斷頭法將大鼠處死，取3.5 mL全血，室溫放置1 h后置于離心機中，在4℃下1 000 r/min離心10 min，分離血清后，EP管分裝置于-80℃冰箱保存待測。超氧化物歧化酶 （SOD）的檢測采用黃嘌呤氧化酶法；丙二醛 （MDA）檢測采用硫代巴比妥酸法；谷胱甘肽過氧化物酶 （GSH-Px）檢測采用紫外分光光度法；IL-6及TNF-α水平檢測采用ELISA試劑盒 （RD公司，美國），操作過程嚴格按照試劑盒說明書在全自動酶標儀上完成。

1.2.2 Western blot檢測L型鈣通道蛋白（Cav1.2）表達量 前述動物在完成采血后立即開胸，剪取右心房組織 （50～100 mg），使用勻漿器進行勻漿并提取膜蛋白，采用BCA法對蛋白定量分析后將膜蛋白樣本置于-80℃冰箱待用。勻漿及提取膜蛋白的具體步驟及方法參照我們既往文獻［6］。采用12%的聚丙烯酰胺凝膠電泳分離膜蛋白，隨后將膜蛋白電轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上，置于含5%脫脂奶粉的TBST緩沖液中室溫封閉3 h，隨后分別加入抗Cav1.2單克隆抗體I抗 （1∶1 000）和抗GAPDH單克隆抗體Ⅰ抗 （1∶2 000），4℃孵育過夜。第2天，采用TBST緩沖液對膜洗滌3次（每次15 min），室溫加入相應的Ⅱ抗 （1∶1 500）孵育1 h，隨后再次TBST緩沖液洗膜3次 （每次15 min）。采用增強化學發(fā)光法將膜置于暗處反應5 min，后X光片曝光顯影和定影，凝膠成像系統(tǒng)拍照。

1.2.3 離體電生理研究 將每組剩余的動物麻醉后開胸，立即取出心臟連接于Langendorff離體灌

流裝置 （專利號200820191402.4），經(jīng)主動脈逆行Tyrode's液灌流（10～12 mL/min），灌流液保持37℃恒溫。具體操作步驟及Tyrode's灌流液配方參照文獻 ［5］。

1.2.3.1 記錄單相動作電位（MAP）及測量有效不應期（ERP） ①MAP的記錄：將一對鉑金刺激電極置于高位右心房 （HRA）心外膜行基礎周長為300 ms的S1S1程控刺激 （刺激脈沖寬度為2 ms，強度為舒張期起搏閾值的2倍），分別記錄HRA、右心耳（RAA）、低位右心房（LRA）及右心房游離壁（RAFW）四個部位的MAP（見圖1）。使用Chart7.0軟件對5個連續(xù)穩(wěn)定的MAP波形進行分析，測量90%MAP時程 （MAPD90%）。②ERP的測量：將刺激電極置于HRA行S1S2程序化刺激測量前述4個部位的ERP。在連續(xù)發(fā)放8個起搏刺激波S1后發(fā)放早搏刺激波S2，S1S1的基礎周長及起始的S1S2刺激間期均為300 ms，刺激脈沖強度為舒張期起搏閾值的2倍。具體刺激方法及步驟參照我們既往研究［5］。APD/ERP的離散度定義為四個記錄部位最長的APD/ERP與最短APD/ERP的差值。

圖1 右心房各實驗記錄位點示意圖Fig.1 Photograph of right atrial preparation

1.2.3.2 誘發(fā)房性心律失常 將刺激電極置于HRA，給予50 Hz持續(xù)2 s的Burst刺激，行房性心律失常誘發(fā)，總刺激時間小于2 min。房性心律失常持續(xù)時間超過2 s被記為房性心律失常誘發(fā)成功。

1.2.4 Masson染色評價心房肌纖維化 在離體電生理實驗完成后，每組各取6個心臟剪取右心房心肌組織，經(jīng)10%甲醛溶液固定8～12 h后，采用乙醇梯度脫水并常規(guī)石蠟包埋、切片，隨后進行Masson染色。Masson染色使膠原纖維在光鏡下呈藍綠色，而心肌細胞則呈紅色。光鏡下拍照、電腦存儲，采用Image Pro-Plus軟件對心肌纖維化進行分析，測量心房肌間質(zhì)膠原總面積和圖像總面積用以計算膠原容積百分比（collagen volume fraction，CVF）。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 動物一般情況 本研究中所有糖尿病造模動物在鏈脲佐菌素注射72 h后，血糖水平均高于16.7 mmol/L，全部納入本次研究。在給予普通飼料和充足飲水喂養(yǎng)6周后，除糖尿病組和參松養(yǎng)心膠囊組各有2只和1只動物因腹瀉死亡外，其他動物均存活，最終納入各組的動物只數(shù)為：正常對照組20只，糖尿病組18只及參松養(yǎng)心膠囊組19只。

2.2 血液炎癥、氧化應激指標結(jié)果 與正常對照組相比，糖尿病組血清TNF-α、IL-6和MDA水平均明顯增加，而血清SOD和GSH-Px水平顯著降低（P均＜0.01）；與糖尿病組相比，參松養(yǎng)心膠囊組血清SOD和GSH-Px水平明顯升高，而血清TNF-α、IL-6和MDA水平顯著降低（P均＜0.01）（表1）。這些結(jié)果提示參松養(yǎng)心膠囊治療減輕了糖尿病大鼠的炎癥及氧化應激反應。

2.3 L-Ca2+通道的蛋白表達結(jié)果 Western blot實驗檢測Cav1.2蛋白在3組動物間的表達，結(jié)果顯示，與正常對照組相比，糖尿病組心房肌Cav1.2蛋白表達水平顯著升高 （P＜0.01）；而與糖尿病組相比，參松養(yǎng)心膠囊組Cav1.2蛋白表達水平卻明顯降低 （P＜0.01）（圖2）。這一結(jié)果提示糖尿病可引起的L-型Ca2+通道表達水平的增加，而參松養(yǎng)心膠囊組治療減輕了糖尿病對L-型Ca2+通道表達量的影響。

2.4 離體電生理研究結(jié)果 各組最終納入離體電生理研究的動物只數(shù)為：正常對照組15只，糖尿病組13只，參松養(yǎng)心膠囊組14只。與正常對照組相比，糖尿病組四個記錄位點的APD90%和ERP均延長，APD與ERP的離散度及房性心律失常誘發(fā)率 （92.30%比6.67%）均顯著增加 （P＜0.01）；與糖尿病組相比參松養(yǎng)心膠囊組APD90%和ERP均縮短，APD90%、ERP的離散度及房性心律失常誘發(fā)率 （50.00%比92.30%）均減小 （P均＜0.01）（圖3和4）。這些結(jié)果表明參松養(yǎng)心膠囊治療減輕了糖尿病引起的心房電生理特性的改變，并降低了糖尿病大鼠房性心律失常的可誘發(fā)性。

表1 3組動物藥物干預6周后血液生化指標的比較 （，n=5）Tab.1 Com parison of oxidative stress and inflammation m arkers in three groups（，n=5）

表1 3組動物藥物干預6周后血液生化指標的比較 （，n=5）Tab.1 Com parison of oxidative stress and inflammation m arkers in three groups（，n=5）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01；與糖尿病組比較，#P＜0.01

組別 SOD/（U·mL-1） MDA/（nmol·L-1） GSH-Px/（U·m L-1） IL-6/（pg·m L-1） TNF-α/（pg·mL-1）110.78±7.63 3.56±0.82 370.31±12.18 118.78±12.64 152.67±8.96糖尿病組 79.70±6.09* 8.08±1.06* 319.79±12.54* 187.76±10.62* 216.84±13.05*參松養(yǎng)心膠囊組 96.05±5.72# 5.65±0.82# 347.93±8.37# 148.02±10.90# 188.18±8.30正常對照組#

圖2 3組動物L-型鈣通道 （Cav1.2）蛋白表達水平Fig.2 Expression levels of L-type calcium channel in rats w ith d ifferent treatm ents

2.5 各組動物Masson染色及心肌膠原纖維定量分析結(jié)果 Masson染色顯示正常對照組心房肌間膠原堆積少，糖尿病組心房肌間膠原纖維堆積明顯多，參松養(yǎng)心膠囊組心房肌間膠原堆積量介于兩者之間。膠原纖維定量分析結(jié)果提示，糖尿病組的CVF顯著高于正常對照組 ［（15.32±2.35）%比

（3.14±0.89）%，P＜0.01］，而參松養(yǎng)心膠囊組的CVF卻較糖尿病組顯著降低［（8.76±1.67）%比 （15.32±2.35）%，P＜0.01］，見圖5。以上結(jié)果說明參松養(yǎng)心膠囊治療能有效的降低糖尿病引起的心房肌纖維化。

圖3 3組動物各記錄位點的動作電位時程 （A）和有效不應期 （B）及其空間離散度 （C）Fig.3 Results of APD（A），ERP（B）and spatial dispersions of APD and ERP（C）in rats w ith different treatments

圖4 3組動物房性心律失常誘發(fā)率Fig.4 Exam p les of atrial arrhythm ia and inducibility of AA in ratswith different treatments

圖5 3組動物心房M asson染色 （×400）（A）及心房肌間質(zhì)膠原容積百分比 （B）Fig.5 Results of myocardial Masson staining（A）and collagen volum e fraction（B）in rats w ith differen t treatments（×400）

3 討論

臨床研究結(jié)果顯示糖尿病患者發(fā)生房顫的機率較非糖尿病患者增加40%～110%，而房顫患者中10%～25%合并有糖尿?。?-2］。這些流行病學研究結(jié)果提示糖尿病是房顫發(fā)生的獨立危險因素。對于糖尿病導致房顫的病理生理機制目前尚不明確，但一些動物實驗結(jié)果表明持續(xù)的血糖升高可引起心房發(fā)生電重構和結(jié)構重構進而促進糖尿病動物房性心律失常的發(fā)生［3-4，7］。此外，一些以糖尿病心房電重構和結(jié)構重構為作用靶點的藥物被證實具有抗房性心律失常的作用［8-9］。我們前期研究表明持續(xù)的參松養(yǎng)心膠囊干預降低了糖尿病大鼠室性心律失常的發(fā)生［5］，但參松養(yǎng)心膠囊干預對糖尿病引起房性心律失常的影響既往并無相關研究。在本研究中，我們首次報道了持續(xù)的參松養(yǎng)心膠囊干預可降低了糖尿病大鼠房性心律失常的誘發(fā)率，這一結(jié)果提示參松養(yǎng)心膠囊今后或許可用于臨床上糖尿病引起房性心律失常的治療。

既往細胞水平研究顯示糖尿病動物心房L-型Ca2+電流 （ICa）電流密度較正常對照組顯著增加［4，10］，而Huang等人［8］發(fā)現(xiàn)STZ誘導的糖尿病大鼠模型在造模完成后的第4周其心房組織ICa的mRNA水平即較正常對照組顯著升高。在本研究中，Western blot結(jié)果顯示ICa的蛋白表達量較正常對照組顯著增加，這一結(jié)果提示我們糖尿病動物心房ICa電流密度增加可能與ICa的蛋白表達量增加有關。ICa是決定APD長短的重要離子流，其電流密度的增加可引起APD的延長。在本研究中參松養(yǎng)心膠囊干預后減輕了糖尿病引起的APD90%延長，這可能與參松養(yǎng)心膠囊干預降低了ICa的蛋白表達量進而減小ICa有關。此外，有研究顯示心房APD延長可促進房顫發(fā)生［11］，而Watanabe等人［3］證實心房APD延長與糖尿病大鼠房性心律失常的發(fā)生密切相關。此外，ICa電流增強還可通過引起細胞內(nèi)鈣超載而促進房顫的發(fā)生［10］。因此，參松養(yǎng)心膠囊干預降低糖尿病大鼠房性心律失常 （AA）的誘發(fā)率可能與減小心房ICa電流有關。

在本研究中，我們還觀察到參松養(yǎng)心膠囊干預降低了糖尿病大鼠APD和ERP的空間離散度。在生理情況下，心肌組織的APD和ERP存在一定的空間差異性，然而APD和ERP空間離散度的顯著增加將導致傳導阻滯及折返的形成，進而促進房性心律失常的發(fā)生［12］。因此，我們認為參松養(yǎng)心膠囊可通過降低糖尿病大鼠心房復極空間離散度進而降低房性心律失常的誘發(fā)率。

持續(xù)血糖升高會產(chǎn)生大量活性氧 （ROS），包括超氧自由基和過氧化氫等，而ROS的大量聚集會激活氧化應激反應［13］。此外，糖尿病又是一種以伴有多種炎癥因子（如TNF-α和IL-6）升高為

特征的自身炎癥性疾?。?4］。在氧化應激反應及炎癥反應的作用下心房肌成纖維細胞將發(fā)生增殖和遷移，并最終分化為成肌纖維細胞，成肌纖維細胞又可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，使膠原纖維合成增加，進而引起心房纖維化［9］。在本研究中，參松養(yǎng)心膠囊干預一方面降低了糖尿病大鼠血清氧化損傷標志物MOD水平而升高了抗氧化酶SOD及GSH-Px的血清水平，另一方面降低了糖尿病大鼠血清炎癥標志物TNF-α和IL-6的水平。這些結(jié)果提示參松養(yǎng)心膠囊對糖尿病大鼠發(fā)揮了抗炎抗氧化的作用，從而減輕糖尿病引起的心房纖維化。此外，大量研究結(jié)果顯示以心房纖維化為特點的心房結(jié)構重構，一方面降低了電信號的傳導速度，造成局部傳導阻滯以促進房顫發(fā)生，另一方面還可導致心房組織傳導的不均一性促進形成折返環(huán)以利于房顫的維持［15］。因此，參松養(yǎng)心膠囊降低了糖尿病大鼠心房纖維化程度可能是其降低糖尿病大鼠房性心律失常發(fā)生率的另一個主要原因。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊干預可降低糖尿病大鼠房性心律失常誘發(fā)率，其機制可能與參松養(yǎng)心膠囊減輕糖尿病大鼠心房電重構及纖維化程度有關。

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Effects of Shensong Yangxin Capsules on atrial rem odeling and arrhythm ia in rat w ith diabetesmellitus

ZHANG Li， WANG Lian-kai， CHEN Shi-jian， HU Jian-hua*

（Department of Cardiovascular，Minda Hospital Affiliated to Hubei University for Nationalities，Enshi 445OOO，China）

AIM To explore the effects of Shensong Yangxin Capsules（SSYX）（Ginseng Radix et Rhizoma，0 phiopogonis Radix，Corni Fructus，Salviaemiltiorrhizae Radix et Rhizoma，Ziziphi spinosae Semen，TaxilliHerba，etc.）on atrial remodeling and arrhythmia in rat hearts with diabetesmellitus（DM）.METHODS Sixty male rats were equally and randomly divided into three groups：the control（CTL）group，DM group and SSYX group.The DM group and SSYX groupswere injected streptozotocin.And then the SSYX group was administered with SSYX for six weeks，while physiological saline was applied to the DM and the CTL group.After finishing the drug treatment，whole Langendorff-perfused heartmodel was used to conduct the electrophysiological study.The monophasic action potential（MAP）and the atrialeffective refractory period（ERP）were recorded andmeasured in high right atrialwall（HRA），right atrial appendage（RAA），low right atrial wall（LRA）and atrial free wall（RAFW）.Atrial arrhythmia was induced by Burst pacing.Myocardial fibrosis of atrium was evaluated by

Shensong Yangxin Capsules（SSYX）；diabetes mellitus；arrhythmia；atrial remodeling；oxidative stress；inflammation

R285.5

A

1001-1528（2015）12-2573-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.12.001

2015-07-13

湖北省恩施州科技局指導項目 （恩州科業(yè) ［2013］15-4，15-5號）；湖北民族學院附屬民大醫(yī)院項目 （MDYY［2014］10號）

張 莉 （1976—），女，主治醫(yī)師，研究方向為冠心病及心律失常。Tel：（0718）8301777，E-mail：836196359@qq.com

*通信作者：胡建華 （1964—），男，主任醫(yī)師，研究方向為冠心病及心律失常。Tel：（0718）8301777，E-mail：13986845698@ 163.com

Masson's trichrome staining.Systemic oxidative stress has been evaluated by measuring plasma MDA，SOD and GSH-Px.Additionally，the plasma levels of TNF-αand IL-6 were alsomeasured by ELISA.The protein expression of L-type calcium channel（Cav1.2）was detected by Western blot.RESULTS Compared with the CTL group，the ERPand 90%action potential duration（APD90%）were prolonged；the spatialdispersion of ERPand APD90%，inducibility of atrial arrhythmia，degree ofmyocardial fibrosis，plasma levels of TNF-α，IL-6 and MDA increased；while the plasma levels of SOD and GSH-Px declined，in the DM group（all P＜0.01）.In addition，compared with the DM group，the SD of ERP and APD90%，inducibility of atrial arrhythmia，degree ofmyocardial fibrosis，plasma levels of TNF-α，IL-6 and MDA decreased，while the plasma levels of SOD and GSH-Px were elevated，in the SSYX group（all P＜0.01）.CONCLUSION SSYX treatment can reduce the inducibility to atrial arrhythmia in DM ratwith relation to the attenuation of electrical remodeling and myocardial fibrosis.