張麗華

北京市門頭溝區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（北京 102300）

視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）主要在肝臟中合成，其在脂肪細(xì)胞中也有表達(dá)，作為新型的脂肪源性因子，參與了肥胖、糖尿病、心腦血管疾病以及代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展［1］。肥胖抑制素（OIL）在肥胖、糖尿病的發(fā)生中起著重要作用，其主要作用為抑制食欲、降低胃腸蠕動(dòng)［2］。RBP4、OIL均與胰島素抵抗有關(guān)，在肥胖者體內(nèi)，RBP4明顯升高，OIL下降。本研究旨在探討RBP4、OIL與糖尿病患者血漿中血脂、胰島素抵抗之間關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年1月至2014年6月在北京市門頭溝區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者（T2DM）84例，患者在入選前行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及亞太地區(qū)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為：正常體質(zhì)量 T2DM 組（NW－T2DM）39例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25kg/m2，其中，男23例，女16例；超體質(zhì)量或肥胖 T2DM 組（OW/OB－T2DM）45例，BMI≥25kg/m2，其中，男26例，女19例。另選取同期79例健康正常人作為對(duì)照組，BMI＞25kg/m2為超體質(zhì)量或肥胖亞組（OW/OB）37例，其中，男22例，女15例；正常體質(zhì)量亞組（NW）42例，其中，男24例，女18例。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意后執(zhí)行。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

T2DM患者入選標(biāo)準(zhǔn)參照1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）診斷標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行，即：1）有糖尿病癥狀，且1d中隨機(jī)測(cè)量血糖均≥11.1mmol/L；2）空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0mmol/L；3）OGTT中餐后2h血糖（2hPPG）≥11.1mmol/L。NW 組和OW/OB組入選標(biāo)準(zhǔn)：1）無(wú)糖尿??；2）無(wú)心、肝、腎臟疾病等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）1 型糖尿病、慢性肝炎或肝硬化、肝腎功能不全等疾病患者；2）近4周內(nèi)出現(xiàn)尿路感染、糖尿病酮癥酸中毒以及其他內(nèi)分泌疾病患者；3）合并心腦血管以及外周血管病變、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)等患者；4）長(zhǎng)期飲酒、吸煙或飲食不規(guī)律者。

1.4 方法

所有受試對(duì)象均需測(cè)量腰圍（WC）和腰臀比（WHR），并計(jì)算BMI。估算受試對(duì)象脂肪含量（Fat%），其中，男Fat%＝1.2×BMI＋0.23×年齡－16.2，女 Fat%＝1.2×BMI＋0.23× 年齡－5.4［3］?；颊咴谌朐汉蟮?天清晨空腹抽取靜脈血，測(cè)定血漿中RBP4（放射免疫法，美國(guó)R＆D公司，批內(nèi)CV＜8.1%，批間CV＜4.5%），糖化血紅蛋白（HbA1c）（高效液相色譜法，Bio－Rad VariantⅡ 糖化血紅蛋白檢測(cè)器），總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）（氧化酶法），高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）與低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）（日立76002全自動(dòng)生化指標(biāo)分析儀，計(jì)算法），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）（穩(wěn)態(tài)模型法），F(xiàn)PG、2hPPG、空腹胰島素（FINS）以及 OIL（放免法，天津九鼎有限公司）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析，定性資料以例數(shù)結(jié)合率描述，采用χ2檢驗(yàn)，其中HOMA－IR不滿足正態(tài)分布，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析。單因素分析采用簡(jiǎn)單直線相關(guān)分析，多因素分析采用多重逐步回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

各組間在性別、年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），NW 組與 NW－T2DM 組相比，在 WC、Fat%、HDL－C方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），OW/OB組與 OW/OB－T2DM 組 WC、BMI、Fat%、TC、HDL－C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。OW/OB－T2DM 組 WC、WHR、BMI、FPG、2hPPG、HbA1c、Fat%、TC、TG、LDL－C、FINS、RBP4以及HOMA－IR均高于 NW 組（P＜0.05），而 HDL－C、OIL低于 NW 組（P＜0.05）；OW/OB－T2DM 組WHR、FPG、2hPPG、HbA1c、TG、LDL－C、FINS、RBP4及 HOMA－IR 均 高 于 OW/OB 組（P＜0.05），而OIL低于OW/OB組（P＜0.05），與 NWT2DM 組比較，在 WC、BMI、Fat%、TC、HDL－C、FINS、RBP4和OIL方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NW－T2DM 組 WC、Fat%、TC低于 OW/OB組（P＜0.05），而 FPG、2hPPG、HbA1c、TG 和HDL－C高于 OW/OB組（P＜0.05）（表1）。

表1 各組臨床、生化檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

表1 各組臨床、生化檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

注：與 NW組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與 OW/OB組比較，△P＜0.05；與 NW－T2DM組比較，▲P＜0.05

組別例數(shù) 男/女 年齡/歲 WC/cm WHR BMI/（kg/m2）FPG/（mmol/L）2hPPG/（mmol/L）HbA1c/% Fat%/%0.9 5.8±1.1 4.7±1.3 25.9±4.9 OW/OB 37 22/15 52.7±8.1 93.1±6.5＊＊ 0.91±0.07＊ 27.7±2.6＊ 4.8±0.8 6.3±1.3 5.4±1.5 32.4±5.7＊NW－T2DM 39 23/16 51.9±7.3 77.9±5.8△ 0.88±0.09＊ 25.4±1.9＊ 6.4±0.7＊△ 8.8±1.0＊△ 8.9±2.2＊＊△ 26.1±5.8△OW/OB－T2DM 45 26/19 53.8±6.2 96.3±6.1＊＊▲ 0.96±0.06＊△ 28.1±2.4＊▲ 6.0±0.9＊△ 9.2±1.2＊△ 8.6±1.9＊＊△ 33.7±6.3＊▲組別 TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL－C/（mmol/L）HDL－C/（mmol/L）FINS/（mU/L）RBP4/（mg/L）OIL/（ng/L）NW 42 24/18 52.2±6.9 76.3±5.9 0.77±0.06 20.8±2.1 5.1±.97±1.33 13.2±2.8 341.3±46.5 0.67±0.13 OW/OB 5.34±0.85＊＊ 2.14±0.35＊＊ 2.88±0.81 1.14±0.15＊ 9.84±1.27＊＊ 18.4±3.3＊ 278.6±51.7＊ 1.31±0.25＊NW－T2DM 4.09±0.79＊＊△ 2.79±0.48＊△ 3.29±0.92＊ 1.37±0.18△ 11.8±2.43＊＊ 19.7±3.7＊ 269.9±47.2＊ 1.51±0.22＊OW/OB－T2DM 5.21±1.09＊＊▲ 2.86±0.64＊＊△ 3.56±0.79＊＊△ 1.02±0.19＊▲ 18.5±2.89＊＊△▲ 26.7±4.3＊△▲ 241.5±46.6＊＊△▲1.70±0.39 HOMA－IR NW 2.71±1.03 1.17±0.27 2.19±0.73 1.57±0.23 4＊△

2.2 單因素相關(guān)性分析

單因素相關(guān)分析結(jié)果顯示，血漿中RBP4與OW/OB組TC、TG和HOMA－IR呈正相關(guān)（r值分別為0.471、0.528、0.308，P＜0.05或P＜0.01），與OIL、HDL－C 呈負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.472、－0.513，P ＜ 0.01）；與 NW－T2DM 組 FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS、HOMA－IR呈正相關(guān)（r值分別為0.451、0.347、0.496、0.515、0.328、0.437、0.568，P＜0.05 或 P＜0.01），與 OIL、HDL－C呈負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.506、－0.513，P＜0.01）；與 OW/OB－T2DM 組 WC、FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS、HOMA－IR呈正相關(guān)（r值分別為0.278、0.562、0.549、0.524、0.521、0.397、0.404、0.623，P＜0.05 或 P＜0.01），與OIL、HDL－C 呈 負(fù) 相 關(guān)（r值 分 別 為 －0.699，－0.495，P＜0.01）（表2）。

血漿中OIL與OW/OB組TC、TG及RBP4呈負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.421、－0.503、－0.472，P＜0.05或 P＜0.01），與 HDL－C 呈正相關(guān)（r值為0.369，P ＜0.05）；與 NW－T2DM 組、OW/OBT2DM 組 FPG、2hPPG、RBP4、HbA1c、TC、TG、HOMA－IR呈負(fù)相關(guān)，與 HDL－C呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）（表3）。

表2 RBP4與不同組別血脂、血糖相關(guān)因子的單因素分析

表3 OIL與不同組別血脂、血糖相關(guān)因子的關(guān)系

2.3 多重逐步回歸分析

多重回歸分析結(jié)果顯示，各組別OIL、TC、TG、HDL－C及 HOMA－IR 均 為 RBP4的 影 響 因 素（P＜0.05或P＜0.01），而 RBP4、TC、TG、HDL－C及HOMA－IR為OIL的影響因素（表4和表5）。

表4 RBP4與不同組別血脂、血糖相關(guān)因子的多重逐步回歸分析結(jié)果

表5 OIL與不同組別血脂、血糖相關(guān)因子的多重逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

肥胖是導(dǎo)致T2DM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與T2DM均存在胰島素抵抗的病理基礎(chǔ)，而胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。近年來(lái)，脂肪細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)以及血管穩(wěn)態(tài)方面起著獨(dú)特作用，其分泌功能的失衡或功能障礙在心腦血管疾病、糖尿病胰島素抵抗方面發(fā)揮著重要作用，RBP4作為新型脂肪源性因子，參與了肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展。RBP4除了在肝臟中表達(dá)外，在脂肪細(xì)胞中也有表達(dá)，其與肥胖以及胰島素抵抗存在密切關(guān)系。研究［4］顯示，RBP4可能通過(guò)PI3K信號(hào)通路促進(jìn)肌肉組織發(fā)生胰島素抵抗。本研究顯示，RBP4在OW/OB組、NW－T2DM 組及 OW/OB－T2DM 組中呈高表達(dá)，其中，在OW/OB－T2DM組中的表達(dá)明顯高于其他各組，其與 WC、FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS和 HOMA－IR呈正相關(guān)，與 HDL－C、OIL呈負(fù)相關(guān)，TC、TG、HDL－C、OIL和 HOMA－IR 為其獨(dú)立相關(guān)因素，與Cho等［5］研究基本一致。有報(bào)道［6］提示，RBP4與BMI相關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與BMI無(wú)關(guān)，與國(guó)內(nèi)部分研究［7－8］基本一致。血漿中RBP4與血脂的代謝密切相關(guān)，有研究［9］顯示，RBP4與TG呈正相關(guān)，與HDL－C呈負(fù)相關(guān)，且與LDL－C的相關(guān)性更強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)，TC、TG、HDL－C為RBP4獨(dú)立相關(guān)因素。

Balagopal等［10］報(bào)道，OIL能夠抑制動(dòng)物攝食量、降低腸道蠕動(dòng)頻率、減緩體質(zhì)量增加等，其在肥胖以及能量代謝方面發(fā)揮著重要作用。OIL能夠促進(jìn)胰腺細(xì)胞的存活以及β細(xì)胞、人胰島細(xì)胞的釋放，降低脂肪細(xì)胞中 Apo－B1。另有報(bào)道［11］認(rèn)為，正常體質(zhì)量與肥胖者空腹血漿中OIL與BMI負(fù)相關(guān)，但本研究顯示，OIL與BMI無(wú)相關(guān)性，TG、HDL－C、HOMA－IR、RBP4為OIL獨(dú)立相關(guān)因素，與FPG、2hPPG、TC、TG、HbA1c、FINS、HOMA－IR 及RBP4呈負(fù)相關(guān)，與HDL－C呈正相關(guān)。OIL與胰島素抵抗等有關(guān)，但與血脂代謝的關(guān)系研究報(bào)道較少，本研究顯示，TG、HDL－C為OIL獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OIL與糖尿病患者血漿中血脂代謝異常有著密切關(guān)系。

臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)RBP4與糖尿病血脂異常變化密切相關(guān)，而OIL具有抑制肥胖者食欲、增加胃腸排空的功能［12］。此外，RBP4、OIL均與胰島素抵抗有一定的關(guān)聯(lián)性，胃垂直束帶手術(shù)可以降低肥胖者血清中RBP4含量，而OIL含量則明顯升高，這也說(shuō)明二者有一定關(guān)系［13］。通過(guò)本研究顯示，RBP4、OIL均與T2DM患者血清中血脂水平有關(guān)，說(shuō)明當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)OIL下降、RBP4升高時(shí)，可能存在發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)，二者聯(lián)合檢測(cè)可能有助于T2DM的早期診斷。

本研究結(jié)果提示，RBP4、OIL與 TG、HDL－C有著密切的關(guān)系。肥胖造成的病理變化主要是血脂、血糖代謝異常，目前對(duì)于糖尿病的治療也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)或藥物治療能降低血漿中RBP4［14］，其下降程度與血脂下降程度有相關(guān)性，通過(guò)強(qiáng)化控制血糖、血壓以及血脂，能夠明顯升高患者血漿中OIL的含量，且血漿中OIL升高濃度與強(qiáng)化控制血脂相關(guān)［15－16］。需要指出的是，通過(guò)單因素及多重逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿中RBP4、OIL、TC、TG與肥胖、體質(zhì)量超標(biāo)（BMI＞25kg/m2）以及糖尿病等有一定關(guān)系，而肥胖與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。通過(guò)本研究進(jìn)一步證實(shí)，肥胖或體質(zhì)量超標(biāo)與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有明顯的相關(guān)性。本研究顯示，TC、TG及HDL－C均 為 RBP4、OIL 的獨(dú) 立危險(xiǎn)因 素，而RBP4、OIL與肥胖、糖尿病也有關(guān)系，因此，臨床可以同時(shí)檢測(cè)RBP4、OIL，從而更好地確定糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，T2DM患者RBP4表達(dá)升高、OIL表達(dá)下降，與血脂有一定關(guān)系，此外，二者表達(dá)均與HOMA－IR有關(guān)。那么，RBP4表達(dá)升高、OIL表達(dá)下降是否是導(dǎo)致血脂變化的直接原因，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素抵抗，以及臨床研究是否可以將RBP4及OIL的表達(dá)納入T2DM患者血脂代謝異常的標(biāo)志物，有待進(jìn)一步研究。

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