袁揚 孫子林

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病腎病的診療思考—附病例分析

袁揚 孫子林

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科

Thinking of Diagnosis and Treatment of Diabetic Nephropathy

孫子林 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，江蘇省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長，東南大學(xué)糖尿病研究所所長；歐洲糖尿病學(xué)會會員，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員、教育和管理學(xué)組副組長，中國微循環(huán)學(xué)會常務(wù)理事兼副秘書長、糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會常務(wù)委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會理事，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會常務(wù)理事，江蘇省醫(yī)學(xué)會糖尿病分會主任委員；BMC medicine、Diabetes and Metabolism Journal、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中華健康管理雜志》、《江蘇醫(yī)藥》、《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)》等雜志編委或特邀編委；已發(fā)表論文200余篇，SCI引用論文35篇；獲省部級科技進步獎6項，江蘇省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進獎3項；主編或參編專著9部；主持和參與國家和省部級科研項目15項。

糖尿病腎病是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，是一種較為常見的疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。目前中國已有9200萬糖尿病患者，1.48億糖尿病前期患者。在西方國家，DN是導(dǎo)致終末期腎病的首要病因(約占35.0%)，在我國這一比例也在逐年上升。DN在1型糖尿病中的患病率約為33.0%～40.0%。2001年我國住院患者的回顧性分析顯示，2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%。DN患者相比于正常白蛋白尿的糖尿病患者，除了高血壓的發(fā)病率增高外，其視網(wǎng)膜病變、早發(fā)的心血管疾病、神經(jīng)病變以及血脂異常也明顯增加，血糖控制不良、胰島素抵抗、左心室肥大及功能失調(diào)等發(fā)生率也會增加。因此，早期診斷和治療DN對于提高糖尿病患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

發(fā)病機制

近年來臨床及實驗研究顯示：糖代謝紊亂(糖基化終末產(chǎn)物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶C活性增高)及腎臟血流動力學(xué)改變，在DN的發(fā)病過程中起著重要作用，同時也認(rèn)為多種細(xì)胞因子的異常表達(dá)、遺傳基因易感性、氧化應(yīng)激等因素也有一定的作用。

病理改變

DN早期的病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進行性積聚，后期為腎小球、腎小管間質(zhì)的纖維化，并最終導(dǎo)致蛋白尿和腎功能衰竭。DN的尿白蛋白排泄增加主要是腎小球源性的。血漿中的白蛋白需要通過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜及腎小球上皮細(xì)胞或足細(xì)胞組成的腎小球濾過屏障，才能進入尿液。腎小球囊內(nèi)壓增加、腎小球基底負(fù)電荷的減少、基底膜孔徑的增長都促進了蛋白尿的形成。顯微鏡下的結(jié)構(gòu)異常主要包括腎小球基底膜的肥

厚、腎小球系膜基質(zhì)的蓄積，可伴有少量系膜細(xì)胞增生。系膜的擴張與腎小球濾過膜的面積成反比。因此，隨著系膜區(qū)的擴張，腎小球濾過率下降，腎小管間質(zhì)改變，包括小管基底膜的肥厚，小管萎縮，間質(zhì)纖維化和血管硬化。鄰近的腎小管細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的蓄積能引起炎性反應(yīng)，而導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的損傷。

診斷與篩查

分期

目前DN所致腎損害分為5期。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20μg/min或＜30mg/d)，病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬；Ⅲ期：早期DN，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標(biāo)志，UAE為20～200μg/min或30～300mg/d，病理檢查腎小球毛細(xì)血管基底膜(GBM)增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；Ⅳ期：臨床DN，顯性白蛋白尿，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；Ⅴ期：腎功能衰竭期。

腎功能評估

GFR是評價腎功能的主要客觀指標(biāo)，即單位時間從雙腎濾過的血漿毫升數(shù)。同時GFR也是慢性腎臟病(CKD)分期的重要依據(jù)。其計算公式為：GFR［ml/ (min×1.73m2)]=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡(歲)]－0.203×(0.742女性)×(1.180黑人)

鑒別診斷

以下情況應(yīng)考慮非DN：①糖尿病病程較短；②單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；③短期內(nèi)腎功能迅速惡化；④不伴視網(wǎng)膜病變；⑤突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；⑥顯著腎小管功能減退；⑦合并明顯的異常管型。鑒別困難時可以通過腎穿刺病理檢查進行鑒別。

篩查

糖尿病患者在確診糖尿病后，每年都應(yīng)做腎病變的篩檢。最基本的檢查是尿常規(guī)，檢測有無尿蛋白。這種方式有助于發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿(以及其他一些非糖尿病性腎病)，但是會遺漏微量白蛋白尿。檢測尿液微量白蛋白的最簡單方法是測定尿中白蛋白與肌酐的比值，如結(jié)果異常，則應(yīng)在3個月內(nèi)重復(fù)檢測以明確診斷。1型糖尿病患者起病5年后建議常規(guī)篩查尿白蛋白與尿肌酐比值，2型糖尿病則在確診糖尿病時即開始進行篩查。由于微量白蛋白尿受到很多因素的影響，需要用尿肌酐進行糾正，推薦檢測尿白蛋白/尿肌酐，而非單純檢測尿微量白蛋白。

治療

改善生活方式

合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當(dāng)運動等。

低蛋白飲食

臨床糖尿病腎病期時，應(yīng)實施低蛋白飲食治療。腎功能正常的患者飲食蛋白攝入量為0.8g/(kg·d)；在G F R下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8 g/ (kg·d)。蛋白質(zhì)來源應(yīng)以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。如蛋白攝入量≤0.6g/(kg·d)，應(yīng)適當(dāng)補充復(fù)方α-酮酸制劑。應(yīng)用低蛋白飲食時要加強對營養(yǎng)狀態(tài)的評估，以免引起營養(yǎng)不良，使得長期預(yù)后更差。

控制血糖

良好的血糖控制對于延緩DN的發(fā)生和進展十分重要。強化血糖控制可以延緩DN微量白蛋白尿期和臨床蛋白尿期的進展。強化降糖治療可有效將HbA1c降至6.5%以下，同時使新發(fā)或惡化腎病危險顯著降低21.0%，新發(fā)微量白蛋白尿危險顯著降低30.0%。腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇較少腎排泄的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。DN降糖藥物的選擇，以不加重腎損害的藥物為主。在DN早期和腎功能尚可時，可選用經(jīng)腎臟排泄較少的格列喹酮或非磺脲類促泌劑（格列奈類）、胰島素增敏劑(羅格列酮或吡格列酮)，適當(dāng)加用α-葡萄糖苷酶抑制劑。對于腎功能嚴(yán)重受損的患者應(yīng)選用胰島素，由于胰島素的降解和排

泄均減少，容易產(chǎn)生蓄積，引發(fā)低血糖，因此胰島素應(yīng)從小劑量開始，最好選用半衰期短的制劑。二甲雙胍禁用于GFR＜45ml/(min×1.73m2)者。

控制血壓

血壓目標(biāo)值仍然是＜130/80mmHg。

降壓藥物的選擇：在血壓降至目標(biāo)值的前提下，ACEI或ARB是目前支持證據(jù)最多的具有減少蛋白尿、腎臟保護作用的藥物。使用ACEI或ARB時應(yīng)盡量選用長效、雙通道排泄藥物；遵循逐漸加量的原則，即從小劑量開始，無不良反應(yīng)后再逐漸加量；密切監(jiān)測Scr及血鉀的變化，用藥前2個月，宜1～2周檢測1次，如Scr升高在15.0%～30.0%內(nèi)，繼續(xù)進行常規(guī)監(jiān)測；如果Scr升高30.0%～50.0%時，則需要減量或停藥，每5～7d復(fù)查一次，直至恢復(fù)至30.0%以內(nèi)；如果Scr升高＞50.0%，則立即停藥。血鉀如超過6mmol/L，臨床上找不到引起高鉀血癥的其他因素時，應(yīng)停用ACEI或ARB。用藥期間應(yīng)避免血容量不足（如脫水，常見于過度利尿、嚴(yán)重胃腸道丟失液體)及腎臟有效血容量不足(如并存心衰、部分嚴(yán)重腎病綜合征、肝硬化失代償?shù)?。雙側(cè)腎動脈狹窄患者應(yīng)禁用ACEI或ARB；孕婦及哺乳婦女應(yīng)禁用ACEI或ARB，以免影響胎兒及嬰兒的生長發(fā)育。血壓控制不佳可聯(lián)合使用其他降壓藥物。

控制血脂

控制血脂對于治療DN也有很大意義，如無他汀藥物的禁忌證，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使LDL-C降至2.07mmol/ L以下或較基線狀態(tài)降低30.0%～40.0%。對于沒有心血管疾病且年齡在40歲以上者，如果LDL-C在2.5mmol/L以上或TC在4.5mmol/L以上者，應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥；年齡在40歲以下者，如同時存在其他心血管疾病危險因素（高血壓、吸煙、微量白蛋白尿、早發(fā)性心血管疾病的家族史及估計的心血管疾病整體危險性增加）時，亦應(yīng)開始使用他汀類藥物。如果甘油三脂濃度超過4.5mmol/L，可以先用降低甘油三脂為主的貝特類藥物進行治療，以減少發(fā)生急性胰腺炎的危險性。當(dāng)他汀類藥物治療后LDL-C已達(dá)標(biāo)，但甘油三脂＞2.3mmol/L、HDL-C＜1.0mmol/L時，可考慮加用貝特類藥物。對于無法達(dá)到降脂目標(biāo)或?qū)鹘y(tǒng)降脂藥無法耐受時，應(yīng)考慮使用其他種類的調(diào)脂藥物。所有血脂異常的患者都應(yīng)接受強化的生活方式干預(yù)治療，包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、減輕體重、增加運動及戒煙、限酒、限鹽等。

控制蛋白尿

自腎臟病變早期階段(微量白蛋白尿期)，不論有無高血壓，首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(ACEI或ARB類藥物)減少尿白蛋白。

透析治療和移植

對DN腎衰竭者需透析或移植治療，并且DN透析要開始得早。一般GFR降至15～20ml/min或Scr水平＞5mg/dl時，就應(yīng)積極準(zhǔn)備透析治療。

附：病例分析

病歷摘要

患者秦某，男性，44歲，司機。因“眼瞼及下肢浮腫，血壓升高2月余”于2008-3-24入院。有高血壓病史6年，血壓最高220/130mmHg，間斷服用“北京降壓零號”治療，血壓波動在140/90mmHg左右。有2型糖尿病史3年，間斷服用“格列喹酮、格列齊特”治療，空腹血糖9～10mmol/L,餐后血糖未監(jiān)測。父親患有高血壓病及2型糖尿??；母親患有高血壓病。

體格檢查

P 96次/分，BP 180/90mmHg，BMI 29.4kg/ m2；營養(yǎng)中等，神清語利；眼瞼水腫，瞼結(jié)膜無蒼白；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心界不大，心音有力，心律齊，心率96次/分，雜音（-）；腹軟，無壓痛，肝脾未觸及,移動性濁音（+）；雙下肢Ⅱ度凹陷性水腫。

實驗室檢查

血糖（0,30,60,120,180min）：10.71mmol/ L，13.66mmol/L，17.31mmol/L，14.31mmol/

L，12.89mmol/L。C肽（0,30,60,120,180min）：2.4 ng/ml,3.85 ng/ml，6.46 ng/ml，5.88 ng/ ml,4.83 ng/ml。

免疫全項:IgG 6.07g/L, IgA 1.55g/L, IgM 1.87g/L, IgE 39g/L, C3 0.93g/L, IC（-）, dsDNA（-）, C4 0.4g/L, 抗Sm（-）, 抗UIRNP（-）,抗SSA（-）,抗SSB（-）,抗JO-1（-）, 抗SCL70（-）,抗Rib（-）。

甲狀腺功能：T3 1nmol/L，T4 52.33nmol/ L，sTSH 4.28uIU/ml，rT3 0.21ng/ml， FT3 4.77pmol/L，F(xiàn)T4 8.54pmol/L，TG-Ab抗甲狀腺球蛋白抗體（-），TM-Ab抗甲狀腺微粒體抗體（-），TR-Ab促甲狀腺激素受體抗體（+），TSI:甲狀腺刺激性免疫性球蛋白（+），HTG:人甲狀腺球蛋白（normal）。

超聲檢查

腎臟彩超：雙腎體積明顯增大，右腎 13.57cm×7.27 cm, 左腎 13.8×8.4cm，包膜光滑，實質(zhì)增厚，皮髓質(zhì)分界欠清，右腎實質(zhì)厚2.42cm，左腎實質(zhì)厚2.45cm。

雙眼B超：右眼晶狀體混濁，右眼玻璃體出血，左側(cè)無異常。雙眼視網(wǎng)膜中央動脈及眼動脈血流速度及阻力正常。

心臟彩超：左室肥厚，EF 64%，左室舒張功能降低，心包少量積液。

眼底檢查

未見糖尿病視網(wǎng)膜病變改變。

病歷討論

住院醫(yī)師：病例特點1.中年男性，有“糖尿病”史3年；2.未規(guī)律用藥,長期血糖控制較差；3.T3、T4下降，TSH正常；TRAb、TSI（+）；4.具備腎病綜合征典型表現(xiàn)——低蛋白血癥、大量蛋白尿、水腫、高脂血癥；5.眼底檢查未見糖尿病視網(wǎng)膜病變改變。初步診斷為1.腎病綜合征：糖尿病腎??？原發(fā)性腎小球腎炎？繼發(fā)性腎小球腎炎待除外 2.2型糖尿病3.高血壓病3級（極高危）4.甲狀腺功能減退癥?；颊吣壳按罅康鞍啄虻脑蚴鞘裁?？是否需行腎活檢？患者甲狀腺功能異常的原因是什么？下一步治療方案應(yīng)如何完善？還請上級醫(yī)師進一步指導(dǎo)。

主治醫(yī)師A： 根據(jù)NKF-KDOQI-2007，糖尿病出現(xiàn)以下情況時應(yīng)考慮并發(fā)其他慢性腎臟病，1.無糖尿病視網(wǎng)膜病變；2.GFR迅速降低；3.急劇增多蛋白尿或腎病綜合征；4.頑固性高血壓；5.尿沉渣活動表現(xiàn)（紅細(xì)胞）；6.其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；7.ACEI或ARB治療后2～3個月內(nèi)GFR下降超過30%。而根據(jù)國內(nèi)指南，糖尿病出現(xiàn)以下情況時應(yīng)考慮非糖尿病腎臟病，1.糖尿病病程較短；2.不伴視網(wǎng)膜病變；3.在短期內(nèi)腎功能迅速惡化；4.突然出現(xiàn)水腫和大量蛋白尿而腎功能正常；5.單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿；6.合并明顯的異常管型；7.顯著腎小管功能減退。

目前這個患者的特點是：糖尿病病程較短（3年），眼底檢查不伴視網(wǎng)膜病變，有腎病綜合征表現(xiàn)，而腎功能正常，彩超示腎臟增大，皮質(zhì)增厚，有腎活檢指征。該患者于2008-4-2行腎穿活檢病理，結(jié)果示：腎小球：腎小球細(xì)胞數(shù)增多，100-160個/球：系膜細(xì)胞增生、局灶節(jié)段系膜細(xì)胞溶解，彌漫基質(zhì)增加呈K-W結(jié)節(jié)樣改變；毛細(xì)血管袢開放，基膜增厚，無袢壞死；球囊壁節(jié)段增厚，偶見球囊滲出、球囊粘連，未見新月體。腎小管：上皮顆粒變性，小管囊性擴張，灶性萎縮，腔內(nèi)蛋白管型。腎間質(zhì)：病變重，散在炎細(xì)胞浸潤，灶性聚集，中等纖維化。腎血管：小動脈壁增厚 PAS,Masson，PASM特染：未見特殊；免疫熒光：IgG++假線樣沉積，IgM+，C3+點狀、小塊狀節(jié)段分布于系膜區(qū)，F(xiàn)ib+分布于血管袢及節(jié)段系膜區(qū)，IgA-、C1q-。目前診斷為：1.腎病綜合征：糖尿病腎病IV期；2.2型糖尿??；3.高血壓病3級（極高危）；4.甲狀腺功能減退癥。糖尿病腎病是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，是一種較為常見的疾病，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。糖代謝紊亂(糖基化終末產(chǎn)物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶 C 活性增高)及腎臟血流動力學(xué)改變，在DN的發(fā)病過程中起著重要作用。其最終診斷有賴于腎穿

刺，分為5期。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率 (UAE)正常(＜20μg/min 或＜30mg/d)，病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質(zhì)輕度增寬；Ⅲ期：早期DN，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標(biāo)志，UAE為20～200μg/min或30～300mg/d，病理檢查腎小球毛細(xì)血管基底膜(GBM)增厚及系膜基質(zhì)增寬明顯，小動脈壁出現(xiàn)玻璃樣變；Ⅳ期：臨床DN，顯性白蛋白尿，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，部分腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。

主治醫(yī)師B:正常情況下甲狀腺素從甲狀腺分泌到血液以后，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，NS時大量蛋白尿排出，甲狀腺素隨結(jié)合蛋白被排出。機體在NS時產(chǎn)生的保護性適應(yīng)機制，通過減少分解代謝減少蛋白消耗，從而使血中甲狀腺素濃度下降。而正常甲狀腺病態(tài)綜合征（ESS)是指機體在嚴(yán)重創(chuàng)傷、疾病或應(yīng)激時，甲狀腺在末梢的轉(zhuǎn)運與代謝、TSH分泌的調(diào)節(jié)發(fā)生改變。這些改變單獨或共同作用可導(dǎo)致血液甲狀腺素濃度發(fā)生改變，但并非甲狀腺本身病變所致，主要表現(xiàn)為表現(xiàn)形式：T3、FT3↓,T4、FT4正?；颉?，rT3↑，TSH正常。該患者T3、FT3下降；T4、FT4下降；TSH正常；加上腎病綜合征典型表現(xiàn)，除外自身免疫性甲狀腺炎后，符合正常甲狀腺病態(tài)綜合征表現(xiàn)。目前診斷為1.腎病綜合征：糖尿病腎?、羝?；2.2型糖尿?。?.正常甲狀腺病態(tài)綜合征（ESS)。

主任醫(yī)師：根據(jù)本病的臨床特點，我同意以上分析，糖尿病腎病早期診斷對于預(yù)后的改善十分關(guān)鍵，應(yīng)更加重視“亞臨床期”DKD更早期診斷的研究。糖尿病腎病目前無特效藥物，應(yīng)立足多途徑、多靶點綜合治療。主要包括：1.改善生活方式：合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當(dāng)運動等。2.低蛋白飲食：腎功能正常的患者飲食蛋白攝入量為0.8g/(kg·d)；在GFR下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8g/(kg·d)，蛋白質(zhì)來源應(yīng)以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。如蛋白攝入量≤0.6 g/(kg·d)，應(yīng)適當(dāng)補充復(fù)方α- 酮酸制劑。應(yīng)用低蛋白飲食時要加強對營養(yǎng)狀態(tài)的評估，以免引起營養(yǎng)不良，使得長期預(yù)后更差。3.控制血糖：腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇較少腎排泄的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。DN降糖藥物的選擇，以不加重腎損害的藥物為主。4.控制血壓，血壓目標(biāo)值是＜130/80mmHg。在血壓降至目標(biāo)值的前提下，盡量選用長效、雙通道排泄ACEI或ARB藥物；5.控制血脂；6.控制蛋白尿：自微量白蛋白尿期，不論有無高血壓，首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑 (ACEI或ARB類藥物) 減少尿白蛋白；7.透析治療和移植：DN腎衰竭者需透析或移植治療，并且DN透析要開始得早。一般GFR降至15～20ml/min 或Scr ＞5mg/dl時，就應(yīng)積極準(zhǔn)備透析治療。

后記

依據(jù)討論結(jié)果，給予以下治療方案：1.強化降糖：予三餐前諾和靈R及睡前甘精胰島素；2.降血壓：硝苯地平控釋片60mg Q12h、酒石酸美托洛爾片25mg Bid、甲磺酸多沙唑嗪控釋片4mg QD、氯沙坦鉀100mg QD；3.抗凝：低分子肝素鈣6000u IH QD；4.調(diào)脂：氟伐他汀40mg QN；5.利尿：呋塞米片20mg Bid；6.改善足細(xì)胞功能，降尿蛋白：雷公藤多甙片20mg Tid。遵醫(yī)囑用藥，復(fù)查相關(guān)指標(biāo): （2008.4.3 尿常規(guī)）蛋白-潛血50ery/ul；（2008.4.17 24小時尿蛋白）2.29g；（2008.4.21血白蛋白）16.4g/L；BUN 11.97mmol/L，Cr 88.3μmol/L，UA 361.5μmol/L；TC 9.93mmol/L，TG 1.38mmol/L?；颊哂?008.4.23好轉(zhuǎn)出院，囑其門診隨診，定期檢查腎功能。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.012