李蘭冉興無(wú)

1.成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

糖尿病腎臟病變的藥物治療

李蘭1冉興無(wú)2

1.成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

Medical Treatment for Diabetic Kidney Disease

冉興無(wú) 主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師；四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科教授、副主任，華西醫(yī)院糖尿病足診治中心主任，四川大學(xué)華西醫(yī)院血管中心糖尿病周?chē)懿∽兎种行闹魅?；四川省衛(wèi)生廳第十批廳學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，第十一批四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科培訓(xùn)專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、糖尿病足病工作組組長(zhǎng)，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病周?chē)懿∽凈咦悴W(xué)組組長(zhǎng)，西部精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝專(zhuān)科醫(yī)師專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員。

糖尿病腎臟病變（DKD）是重要的糖尿病微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的主要原因。目前，我國(guó)2型糖尿病患者的DKD患病率在社區(qū)患者中為30%～50%，在住院患者中為40%左右[1]。微量白蛋白尿是DKD的早期臨床表現(xiàn)，也是心血管病變（CVD）的重要危險(xiǎn)因素，如不進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療，將逐漸進(jìn)展為大量蛋白尿，并出現(xiàn)腎功能進(jìn)行性下降最終導(dǎo)致ESRD，同時(shí)CVD及CVD相關(guān)死亡率亦增加。DKD的治療策略為減少白蛋白尿，預(yù)防和延緩腎功能不全的發(fā)生和進(jìn)展，改善CVD；治療手段包括生活方式指導(dǎo)（飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙和減重等）、藥物治療和腎臟替代治療等。其中，藥物治療為DKD治療的主要內(nèi)容，具體包括控制血糖、控制血壓、減少尿白蛋白、調(diào)脂等。

控制血糖

研究顯示，有效降糖可延緩糖尿病患者從正常白蛋白尿進(jìn)展為微量白蛋白尿或顯性腎病，且降糖治療的腎臟保護(hù)作用在DKD早期最為突出[2-4]。同時(shí)，ACCORD等研究提出，DKD腎功能不全患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，HbA1c與全因死亡率的關(guān)系呈“U”形，HbA1c在7%～8%時(shí)DKD患者生存率最高，但HbA1c小于6.5%時(shí)嚴(yán)重低血糖事件及死亡率增加[5-7]。綜合DCCT、UKPDS、ACCORD和ADVANCE等多項(xiàng)研究認(rèn)為，有效降糖可明顯改善糖尿病微血管病變結(jié)局，包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，但DKD患者血糖控制過(guò)低并不能帶來(lái)心血管益處甚至增加心血管事件和嚴(yán)重低血糖事件及死亡的發(fā)生率。KDOQI指南建議，糖尿病患者不管是否合并慢性腎臟病變（CKD），HbA1c控制目標(biāo)應(yīng)為7%[8]；“成人2型糖尿病HbAlc控制目標(biāo)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”與“2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”均建議，將2型糖尿病合并CKD患者的HbA1c控制目標(biāo)放寬至7%～9%[9,10]?！疤悄虿∧I病防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”建議，糖尿病并腎病患者的HbAlc控制目標(biāo)值不超過(guò)7%，中老年患者的HbAlc控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至不超過(guò)7%～9%[11]。值得一提的是，CKD患者紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)HbAlc檢測(cè)結(jié)果可能被低估，故建議在CKD4-5期患者使用糖化血清蛋白、果糖胺作為評(píng)價(jià)血糖控制情況的指標(biāo)，因二者受腎臟功能影響較HbAlc??；同時(shí)eGFR小于60ml/(min·1.73m2)時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高，故在eGFR明顯降低的糖尿病患者中，可選擇行連續(xù)血糖

監(jiān)測(cè)（CGM）。

DKD患者可使用的降糖藥物主要包括胰島素、雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類(lèi)似物?，F(xiàn)有研究證據(jù)并不足以支持在DKD患者中使用某種特定的降糖藥物具有更好的腎臟保護(hù)作用，但由于多種降糖藥物在腎功能不全的患者中，經(jīng)腎排泄減少或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少，可引起低血糖等不良反應(yīng)，故在eGFR低于60ml/(min·1.73m2)時(shí)需酌情減量或停藥。制定降糖方案時(shí)應(yīng)兼顧有效性和安全性，即有效降糖的同時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)等不良后果。胰島素的血漿清除率隨eGFR降低而降低，故在CKD患者中也需依據(jù)eGFR情況酌情減量，尤其是在透析患者中，胰島素抵抗的改善和營(yíng)養(yǎng)不良可進(jìn)一步導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，故需嚴(yán)格進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），該建議對(duì)老年患者尤為重要。雙胍類(lèi)藥物用于CKD患者須警惕高乳酸血癥及急性腎損害發(fā)生，有研究建議，eGFR小于45ml/(min·1.73m2)時(shí)二甲雙胍的最大使用劑量應(yīng)為1,000mg/天，小于30ml/(min·1.73m2)時(shí)需停藥；若存在急性腎損害高危因素時(shí)，如低血壓、急性心梗、使用造影劑及其他腎毒性藥物，亦需停藥[12]?；请孱?lèi)及格列奈類(lèi)促泌劑用于CKD患者時(shí)須警惕低血糖風(fēng)險(xiǎn)，多種藥物需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量或停藥。其中，格列本脲和格列美脲在腎功不全患者中使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯高于格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮；那格列奈低血糖風(fēng)險(xiǎn)高于瑞格列奈，后者的藥物原型及其代謝產(chǎn)物在腎功不全患者內(nèi)體內(nèi)無(wú)蓄積，用于各期CKD患者的降糖治療時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。噻唑烷二酮類(lèi)藥物幾乎均經(jīng)肝臟代謝，并不增加CKD患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但因該類(lèi)藥物可引起液體潴留，增加心衰和骨折風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用時(shí)需謹(jǐn)慎。α糖苷酶抑制劑被腸道吸收少，但隨著腎功能的降低，藥物原型及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度亦明顯增加，在eGFR小于30ml/(min·1.73m2)的CKD患者中須慎用。GLP-1類(lèi)似物的代表藥物主要為艾塞那肽和利那魯肽，前者在eGFR小于30ml/(min·1.73m2)時(shí)需停藥，后者雖并非主要通過(guò)腎臟排泄，但因在eGFR小于60ml/(min·1.73m2)的患者中療效和安全性的循證學(xué)依據(jù)并不充分，故不推薦在該人群中使用。DPP-4抑制劑用于CKD患者降糖治療時(shí)并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但西格列汀、沙格列汀、阿格列汀需根據(jù)eGFR情況調(diào)整劑量，利格列汀則無(wú)需調(diào)整劑量。

控制血壓

動(dòng)脈血壓是糖尿病患者腎臟病變和CVD的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)隨訪8年的前瞻性非干預(yù)型研究結(jié)果顯示，基線狀態(tài)下正常白蛋白尿糖尿病人群中，8年后血壓較高組（舒張壓＞95mmHg）比血壓較低組微量白蛋白尿的發(fā)生率高近10倍[13]。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，嚴(yán)格控制血壓可減少尿白蛋白，改善或逆轉(zhuǎn)糖尿病合并高血壓患者從正常白蛋白尿進(jìn)展為微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的病變進(jìn)程，且可延緩eGFR降低的速度[14,15]。UKPDS研究結(jié)果顯示，糖尿病合并高血壓患者中降壓控制較好組（144/82mmHg）與血壓控制欠佳組（154/87mmHg）相比，糖尿病微血管病變終點(diǎn)事件發(fā)生率降低37%，包括微量白蛋白尿或顯性DKD[16]。ABCD研究對(duì)糖尿病合并高血壓患者進(jìn)行中等強(qiáng)度和強(qiáng)化降壓，結(jié)果顯示，強(qiáng)化降壓組（132/78mmHg）比中等強(qiáng)度降壓組（138/86mmHg）微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生率顯著降低[17]。ADA建議，DKD患者血壓控制目標(biāo)為140/90mmHg[18]。KDOQI指南建議，無(wú)論是否患糖尿病，正常白蛋白尿CKD患者的血壓控制目標(biāo)為140/90mmHg，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿CKD患者的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg[8]?！疤悄虿∧I病防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”建議，糖尿病合并CKD患者的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg[11]。值得一提的是，有研究顯示，舒張壓低于60mmHg時(shí)，CKD3期及以上患者發(fā)生ESRD風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[19,20]。故需警惕舒張壓低于70mmHg（尤其是低于60mmHg）可能導(dǎo)致DKD及CVD預(yù)后不良，老年患者中尤為明顯。在制定降壓方案時(shí)需兼顧有效性和安全性，即有效降壓的同時(shí)應(yīng)避免過(guò)度降壓帶來(lái)的不良后果。

DKD降壓治療的一線藥物為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和ACEI類(lèi)藥物，大量研究表明，二者可減少尿白蛋白，延緩糖尿病合并高血壓患者從正常白蛋白尿至微量白蛋白尿至大量白蛋白尿，逆轉(zhuǎn)大量白蛋白

尿至微量白蛋白尿至正常白蛋白尿的進(jìn)程，即使該作用并非完善依賴(lài)于降壓作用本身[21,22]。目前頭對(duì)頭比較ARB與ACEI類(lèi)藥物的腎臟保護(hù)作用的研究證據(jù)較少。現(xiàn)有證據(jù)提示，對(duì)糖尿病并微量白蛋白尿進(jìn)展為大量白蛋白尿或逆轉(zhuǎn)為正常白蛋白尿以及全因死亡率的影響二者無(wú)顯著差異；但ARB改善血肌酐清除率及延緩ESRD發(fā)生的證據(jù)更多[15,22]。雖有研究顯示，二者聯(lián)用改善白蛋白尿效果更加明顯，但發(fā)生高鉀血癥及急性腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，故不推薦二者聯(lián)用，其中一種藥物不耐受時(shí)可用另一種藥物替代[23,24]。KDOQI指南建議，對(duì)于糖尿病合并高血壓患者，合并CKD1-4期時(shí)須使用ACEI或ARB類(lèi)藥物治療[8]。ADA建議，對(duì)于糖尿病合并高血壓患者，合并微量白蛋白尿時(shí)須使用ACEI或ARB類(lèi)藥物治療，并大量白蛋白尿或腎功能不全時(shí)須使用ARB類(lèi)藥物治療[18]。若單用ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓效果不佳時(shí)需聯(lián)合用藥，ACEI/ARB+鈣離子拮抗劑（CCB）是歐洲高血壓防治指南（ESC/ESH）推薦的聯(lián)合降壓方案[25]。目前認(rèn)為，非雙氫吡啶類(lèi)CCB(如維拉帕米、地爾硫卓)可能具有改善白蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展的作用，其與ACEI或ARB類(lèi)藥物聯(lián)用比單用任何一種藥物改善尿白蛋白效果更加明顯；雙氫吡啶類(lèi)CCB（如硝苯地平、尼卡地平及氨氯地平等）可通過(guò)改變腎小球灌注情況，改善eGFR，但對(duì)尿白蛋白無(wú)影響甚至增加尿白蛋白，僅推薦該類(lèi)藥物與ACEI或ARB類(lèi)藥物聯(lián)用以達(dá)到控制血壓的目的[26-29]。有數(shù)據(jù)顯示，ACEI/ARB+β受體阻滯劑/利尿劑聯(lián)合降壓效果與ACEI/ARB+非二氫吡啶類(lèi)CCB相當(dāng)，可通過(guò)降低血壓發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，但其改善白蛋白尿作用不如后者，同時(shí)β受體阻滯劑和利尿劑可影響其他代謝相關(guān)因素，如升血糖、加重胰島素抵抗，心血管綜合保護(hù)作用不如ACEI/ARB+非二氫吡啶類(lèi)CCB，故β受體阻滯劑、利尿劑僅作為DKD患者降壓治療的輔助用藥[26,30,31]。

減少尿白蛋白

尿白蛋白是腎臟損害的危險(xiǎn)因素，也是CVD、CVD相關(guān)死亡率和全因死亡率的危險(xiǎn)因素，降低尿白蛋白不僅可以改善DKD，亦可降低CVD事件及CVD相關(guān)死亡率。MARVAL研究結(jié)果顯示，在糖尿病并微量白蛋白尿（合并或未合并高血壓）患者中使用ARB類(lèi)藥物與雙氫吡啶類(lèi)CCB，二者降壓效果相同但前者改善白蛋白尿效果更明顯[32]。NEPHROS研究將ACEI與雙氫吡啶類(lèi)CCB聯(lián)用后降壓效果更強(qiáng)，但改善白蛋白尿效果較單用ACEI時(shí)無(wú)顯著變化，單用雙氫吡啶類(lèi)CCB甚至加重白蛋白尿[29]。HOPE研究顯示，ACEI類(lèi)藥物可顯著改善糖尿病患者的多個(gè)CVD結(jié)局指標(biāo)和顯性腎病，校正血壓因素后該作用仍明顯[33]。目前認(rèn)為，以ARB/ACEI類(lèi)藥物為代表的RAS抑制劑可通過(guò)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性、保護(hù)腎小球足細(xì)胞、減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積等減少尿白蛋白，改善DKD。研究表明，即使在血壓正常的糖尿病DKD患者中使用ACEI和ARB類(lèi)藥物，亦可減少微量蛋白尿進(jìn)展為大量白蛋白尿的發(fā)生率。KDOQI指南建議，對(duì)于非高血壓糖尿病患者，并大量白蛋白尿時(shí)須使用ARB或ACEI類(lèi)藥物，并微量白蛋白尿時(shí)可考慮選用ARB或ACEI類(lèi)藥物，此時(shí)僅將尿白蛋白/肌酐比（ACR）或尿白蛋白排泄率（AER）而非eGFR作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]。ADA建議，對(duì)于非妊娠糖尿病患者，一旦發(fā)生微量或大量白蛋白尿均須使用ACEI或ARB類(lèi)藥物治療[18]。其他可作用于RAS系統(tǒng)的藥物如醛固酮受體拮抗劑（MRA）、腎素抑制劑等，與ACEI或ARB聯(lián)用時(shí)亦可明顯減少尿白蛋白，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的同時(shí)改善心血管結(jié)局指標(biāo)，但現(xiàn)有證據(jù)極少，且可能增加高鉀血癥和急性腎臟損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。

調(diào)節(jié)血脂

2型糖尿病患者多合并血脂異常，尤其是高甘油三酯（TG）血癥，DKD微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者比正常白蛋白尿患者血脂異常更加常見(jiàn)，隨著腎臟功能損害程度的不同，血脂異常的類(lèi)型和程度也會(huì)發(fā)生變化[35,36]。血脂異常和白蛋白尿均是CVD，尤其是冠心病（CHD）的危險(xiǎn)因素。DKD可通過(guò)多種途徑促進(jìn)CVD的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)改變藥物對(duì)CVD的作用效果，目前證據(jù)顯示CVD是DKD的重要死因。血脂異常除可通過(guò)影響CVD改變DKD的結(jié)局外，還可能直接參與DKD的發(fā)生發(fā)展，有研究提示血脂異常是糖尿病患者eGFR下降的危險(xiǎn)因素[37]?，F(xiàn)有證據(jù)提示調(diào)脂治療可能可以改善DKD患者白蛋白尿，但對(duì)eGFR或和肌酐

清除率影響研究結(jié)果則不一致，但考慮到血脂異常是CVD及其相關(guān)死亡率的重要危險(xiǎn)因素，仍認(rèn)為DKD患者進(jìn)行調(diào)脂治療具有重要意義[38]。目前，各指南建議調(diào)脂治療主要針對(duì)糖尿病CKD1-4期患者。KDOQI指南建議，糖尿病并CKD1-4期患者的調(diào)脂治療的目標(biāo)參考現(xiàn)有指南中針對(duì)CVD高危人群的目標(biāo)值，即LDL-C＜2.6mmol/L[8]。糖尿病腎病中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議，DKD患者調(diào)脂治療目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C＜2.6mmol/L(并發(fā)CHD＜1.86mmol/L)，TG＜1.5mmol/L[11]。大量研究表明，他汀類(lèi)藥物可以改變CKD1-4期患者的CVD結(jié)局指標(biāo)和生存率且安全性高[39]。除改善血脂異常外，他汀類(lèi)藥物的心血管和腎臟保護(hù)作用還與其可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、減少ECMIV型膠原的堆積等作用相關(guān)。目前，他汀類(lèi)藥物是各指南推薦的糖尿病合并CKD患者的首選調(diào)脂治療藥物。ADA建議，對(duì)所有非透析CKD糖尿病患者均使用他汀類(lèi)藥物，不同腎功能患者在使用不同的他汀類(lèi)藥物時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)正在進(jìn)行透析的患者不推薦加用他汀類(lèi)藥物，但正在使用他汀類(lèi)藥物的透析患者無(wú)需停藥[18]。KDOQI指南建議，糖尿病合并CKD1-4期患者若LDL-C＞2.6mmol/ L，則須啟用他汀類(lèi)藥物治療[8]。貝特類(lèi)（苯氧芳酸類(lèi)）藥物可改變DKD患者的CVD預(yù)后，但其在DKD患者中使用的腎臟方面的安全性證據(jù)并不充分，以高TG血癥為主的DKD患者可酌情使用貝特類(lèi)藥物或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用[18]。此外，煙酸類(lèi)、膽汁酸螯合劑及膽固醇吸收抑制劑類(lèi)降脂藥物在糖尿病合并DKD患者使用情況的研究較缺乏，并不推薦以上藥物常規(guī)用于DKD患者的治療，且使用時(shí)需個(gè)體化。

減少氮儲(chǔ)積

對(duì)于DKD尚未進(jìn)展為腎功能不全的患者，現(xiàn)有降糖、降壓、減少尿白蛋白及調(diào)脂藥物可有效降低尿白蛋白，改善DKD病情，但對(duì)于已經(jīng)進(jìn)展為腎功能不全失代償期甚至是ESRD的患者，則需在以上治療手段的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)管理，減少體內(nèi)氮素儲(chǔ)積，同時(shí)積極預(yù)防和治療腎病相關(guān)并發(fā)癥。α酮酸可利用體內(nèi)氨基，減少肌酐、尿素等氮質(zhì)產(chǎn)生的同時(shí)補(bǔ)充氨基酸，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，并有助于糾正鈣磷代謝紊亂。口服吸附劑（如活性炭制劑等）可從胃腸道中吸附肌酐、尿素等氮質(zhì)并使之由腸道排出體外，亦可降低體內(nèi)氮儲(chǔ)積。

其他

前列地爾、舒洛地特、低分子肝素鈣、低分子右旋糖酐、雙嘧達(dá)莫以及胰激肽原酶腸溶片、醛糖還原酶抑制劑（依帕司他）、抗氧化劑（硫辛酸）、PKC抑制劑（羥苯磺酸鈣）和一些中藥抽提物及中成藥對(duì)降低尿白蛋白或/和改善腎功能有一定的療效，但循證醫(yī)學(xué)依據(jù)并不充分。

小結(jié)

現(xiàn)有藥物治療手段多針對(duì)早中期DKD患者，大量研究已證實(shí)藥物干預(yù)可有效降低尿白蛋白，改善DKD。盡管如此，藥物治療對(duì)ESRD和死亡率改善作用的證據(jù)并不充分，這就要求臨床醫(yī)生在DKD早期即應(yīng)進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療，以防止eGFR進(jìn)行性下降，繼而導(dǎo)致ESRD和死亡的發(fā)生。遺憾的是，DKD起病隱匿，依據(jù)目前檢測(cè)手段臨床醫(yī)生難以對(duì)DKD1-2期患者作出及時(shí)的診斷，故對(duì)糖尿病，尤其是合并高血壓及血脂異常的患者，在尚未并發(fā)顯性腎病時(shí)進(jìn)行積極的基礎(chǔ)治療具有重要的臨床意義。同時(shí)，臨床醫(yī)生在進(jìn)行DKD治療時(shí)應(yīng)充分評(píng)估糖尿病患者其他微血管病變及CVD的患病情況及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以制定良好的系統(tǒng)治療方案。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.010