文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲
謝雯:非酒精性脂肪性肝病診療最新進(jìn)展
文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心謝雯主任醫(yī)師介紹,Intercept Pharmaceuticals(ICPT)是一家針對慢性肝臟疾病研制新型治療方法的小型企業(yè),2012年在納斯達(dá)克上市,發(fā)行500萬股,每股發(fā)行價(jià)15美元,籌集資金7500萬美元,52周以來最低股價(jià)42.41美元,而在2014年1月9日,該股每股飆漲281.09%。曾經(jīng)攀升至最高股價(jià)497美元,該股為何會出現(xiàn)這樣的飆漲?
原來,2014年1月9日,ICPT公司宣布奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA)治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的FLINT試驗(yàn)達(dá)到主要臨床終點(diǎn),因此決定提前終止試驗(yàn),由于非常看好該藥在治療NASH方面的前景,股價(jià)從2014年1月8日的72.39美元飆升至1月9日的478.20美元,成為醫(yī)藥投資的新傳奇。在2014年的美國肝臟病學(xué)年會上,這一藥物也是一個關(guān)注熱點(diǎn),很多業(yè)界人士認(rèn)為OCA給NASH治療帶來了新的曙光。
奧貝膽酸是farnesoid X受體激動劑,是鵝去氧膽酸(CDCA)的衍生物。研究數(shù)據(jù)表明,激活此受體可以增加胰島素敏感性,降低體重。臨床研究正在進(jìn)行非酒精性脂肪性肝炎(Ⅱ期)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(Ⅲ期)、門靜脈高壓(Ⅱ期)、膽汁酸性腹瀉(Ⅱ期)。
□謝雯教授
非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征。肝內(nèi)脂質(zhì)儲積>肝濕重的5%,或>30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變,即可診斷脂肪性肝病,是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病,也是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)。
NAFLD的臨床及病理診斷一般分為三個階段:單純性脂肪肝(FL)、脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化。在NASH階段,實(shí)際上是脂肪性肝病系列進(jìn)展過程中的一個分水嶺。從NAFLD對人體的影響看,在單純性脂肪肝階段,通過飲食調(diào)整、加強(qiáng)運(yùn)動等生活方式的改變可以逆轉(zhuǎn);但當(dāng)脂肪性肝病進(jìn)展到NASH階段,如不進(jìn)行相關(guān)藥物治療,疾病持續(xù)性進(jìn)展后,可能和乙肝、丙肝一樣,部分患者可進(jìn)展為NASH相關(guān)性肝硬化、甚至肝癌。脂肪性肝病的不良結(jié)局除體現(xiàn)在肝臟以外,現(xiàn)在更認(rèn)識到還可以影響到心腦血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等。
謝雯主任醫(yī)師介紹,她現(xiàn)在除臨床醫(yī)療科研工作以外,更多的意識到患者教育的重要,因此熱心于公益事業(yè),積極參加健康科普宣傳工作。她在觀看《超級減肥王》節(jié)目時(shí),感覺到快速減肥可能的危害,應(yīng)該讓觀眾面對并認(rèn)識到減肥應(yīng)該科學(xué)有序地進(jìn)行。2014年4月6日,謝雯主任和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院相關(guān)專家在受邀參加北京衛(wèi)視《養(yǎng)生堂》欄目“將減肥進(jìn)行到底”,介紹了減肥過程中的注意事項(xiàng)及切實(shí)可行的方法。2014年5月,她還參加了中央電視臺《健康之路》的節(jié)目《你所不知道的脂肪肝(上下集)》節(jié)目錄制,期望能正確引導(dǎo)患者對脂肪肝的認(rèn)知。
她在節(jié)目中介紹,肥胖人群中脂肪肝最為常見,肝內(nèi)脂肪堆積的程度與體重成正比。肥胖患者中的脂肪肝患病率遠(yuǎn)高于正常人群。肥胖者體重得到控制后,其脂肪浸潤亦減少或消失。長期嗜酒者肝穿刺活檢,75%~95%有脂肪浸潤。還有人觀察,每天飲酒超過80~160克,酒精性脂肪肝的發(fā)生率增長5~25倍。
快速減肥會導(dǎo)致脂肪肝,既往公眾了解較少,其發(fā)病機(jī)制是禁食、過分節(jié)食或其他快速減輕體重的措施可引起脂肪短期內(nèi)大量分解,消耗肝內(nèi)谷胱甘肽(GSH),使肝內(nèi)丙二醛和脂質(zhì)過氧化物大量增加,損傷肝細(xì)胞,導(dǎo)致脂肪肝。營養(yǎng)不良性脂肪肝,是營養(yǎng)不良導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏,也是引起脂肪肝的重要原因,多見于攝食不足或消化障礙,不能合成載脂蛋白,以致甘油三酯積存肝內(nèi),形成脂肪肝。
2013年AASLD會議中,美國內(nèi)分泌科Kenneth Cusi醫(yī)師指出,與NAFLD相關(guān)的疾病有肥胖、代謝綜合征、糖尿病和冠心病。他站在內(nèi)分泌科醫(yī)生的角度來看脂肪肝,認(rèn)為如果一個人肥胖且伴有脂肪肝,將會對全身各個系統(tǒng)造成影響。在肝病研究領(lǐng)域中,從2003年至2006年,Harrison等分別通過4項(xiàng)連續(xù)肝活檢研究來評估NAFLD患者以后的肝纖維化分期變化。這些研究的病例數(shù)從22例到103例,兩次肝活檢平均時(shí)間從3.2年到13.8年之間,提示有NAFLD進(jìn)展的患者達(dá)到1/3的比例,從7例(32%)到29例(41%)。另有研究指出,對代謝綜合征來說,蘋果型身材的人的疾病進(jìn)展會快于梨形身材的人,前者患脂肪肝和預(yù)后不好的幾率高于后者。如果能控制好體重和血壓、血脂、血糖達(dá)標(biāo),走的是健康之路,反之,“三高”患者走的則是疾病之路。
現(xiàn)有研究指出,NAFLD不僅與肥胖和內(nèi)分泌疾病相關(guān),也和很多腫瘤的發(fā)生相關(guān),包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等。目前很多學(xué)者正在開展NAFLD導(dǎo)致腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究,認(rèn)為是慢性炎癥導(dǎo)致的一系列疾病甚至腫瘤的發(fā)生率增高。
NAFLD流行病學(xué)調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)因素分析顯示,NAFLD在全球患病率數(shù)據(jù)如下:加拿大35%,意大利20%~25%,美國31%,日本9%~30%,中國13%~23%,韓國18%,伊拉克30%,印度19%~28%,巴西35%,智利23%,印度尼西亞30%。1991年,范建高教授在上海開展的一項(xiàng)有關(guān)脂肪性肝病的流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示,脂肪性肝病的患病率是17%。
2010年,北京地壇醫(yī)院成軍教授牽頭開展的脂肪性肝病流行病學(xué)調(diào)查顯示,北京成年居民的脂肪性肝病,按照北京市常住居民年齡、性別構(gòu)成情況計(jì)算的標(biāo)化患病率,脂肪性肝病的標(biāo)化患病率為35.1%,其中非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪性肝病的標(biāo)化患病率分別為31.0%和4.1%。不同年齡段脂肪性肝病的患病率有很大差異。男性從20歲到50歲,脂肪肝患病率是一條相對平緩的曲線。女性20歲左右脂肪肝患病率僅10%,40 ~ 50歲上升曲線陡峭,從28%上升到44%,50歲以后呈現(xiàn)平緩趨勢。女性脂肪肝患病的這種陡峭的曲線,是與激素代謝相關(guān),還是與生活習(xí)慣有關(guān),我們的流行病學(xué)調(diào)查還不能解答這個問題,有待于進(jìn)一步相關(guān)研究。
胰島素抵抗(胰島素及胰島素樣生長因子具有細(xì)胞增殖及抗凋亡作用,促進(jìn)癌細(xì)胞生長)、脂聯(lián)素水平降低(脂聯(lián)素可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長)、慢性炎癥反應(yīng)(C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子α等炎性因子水平升高)、高凝狀態(tài)(纖維蛋白原及凝血因子Ⅶ等異常)、血脂、糖代謝紊亂(甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及血糖等升高,高密度脂蛋白膽固醇降低),導(dǎo)致冠脈粥樣硬化、血栓形成。
什么危險(xiǎn)因素能預(yù)測是否會患脂肪肝?最重要的是綜合因素,甘油三酯和腰臀比也是相重要關(guān)因素。從NAFLD預(yù)測因子的ROC曲線來看,積分參數(shù)(IP)0.803,腰臀比(WHR)0.752,甘油三酯(TG)0.751脂肪性肝病的效率較高?!?/p>
謝雯,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、科主任?,F(xiàn)擔(dān)任第六屆中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會全國委員(2012~2015),中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組委員,第四屆北京肝病學(xué)分會副主任委員(2012~2015),科技部863計(jì)劃評審委員,國家科技獎勵評審專家,國家發(fā)改委藥品價(jià)格評審中心評審專家,CFDA藥物評審委員,北京肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組組長,北京市科委生物醫(yī)藥專業(yè)評審委員。30年來致力于肝病和傳染病的臨床和基礎(chǔ)研究。本著理論聯(lián)系實(shí)際,由看病向看病人的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,精讀傳染病學(xué)及內(nèi)科學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)與臨床專著,能夠?qū)⒔?jīng)典理論熟練應(yīng)用于臨床,擅長以疾病個體不同特征診治藥物性肝損傷、病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、肝纖維化、肝硬化及其各種并發(fā)癥及肝癌等。先后承擔(dān)或參與國家十一五及十二五傳染病重大專項(xiàng)課題《逆轉(zhuǎn)乙肝肝纖維化/肝硬化及阻斷疾病進(jìn)展的優(yōu)化治療》2013ZX10002004,《中國大陸醫(yī)院住院患者藥物性肝損傷發(fā)生及治療現(xiàn)況的回顧性流行病學(xué)研究》2012ZX09303-001,北京市科委科技計(jì)劃重大項(xiàng)目《早期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化遠(yuǎn)期預(yù)后的影響及成本效果分析》及國家自然科學(xué)基金、首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金等科研項(xiàng)目10余項(xiàng),作為主要研究者開展CFDA及國際多中心臨床新藥試驗(yàn)研究10余項(xiàng);發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇,主編及參編專著7部。