張婧，劉玲，呂國(guó)義

藥物臨床觀察

預(yù)先靜注布托啡諾與地佐辛抑制依托咪酯所致肌陣攣效應(yīng)的比較

張婧，劉玲，呂國(guó)義△

目的比較布托啡諾與地佐辛對(duì)依托咪酯所致肌陣攣的抑制作用。方法擬在全身麻醉下行擇期手術(shù)的患者150例，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，年齡40～65歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，將患者隨機(jī)分為A、B、C 3組（n= 50），A組預(yù)先靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg，B組給予地佐辛0.1 mg/kg，C組給予等量生理鹽水，給藥時(shí)間均為30 s，2 min后各組均靜脈注射依托咪酯0.3 mg/kg（1 min注射完畢），即刻開(kāi)始觀察并記錄每組肌陣攣發(fā)生的次數(shù)及強(qiáng)度，時(shí)間均為2 min。同時(shí)記錄麻醉誘導(dǎo)前（T0）、給予實(shí)驗(yàn)藥物后2 min（T1）、靜脈注射依托咪酯后2 min（T2）各時(shí)點(diǎn)每組患者的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）值。并于T0及氣管插管后5 min（T3）測(cè)定血鉀濃度。結(jié)果3組發(fā)生肌陣攣的陽(yáng)性率分別為12%、22%、74%。A、B 2組肌陣攣陽(yáng)性率及強(qiáng)度較C組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A、B兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T3與T0時(shí)比較，無(wú)肌陣攣（0級(jí)）及發(fā)生1級(jí)與2級(jí)肌陣攣的患者血鉀濃度無(wú)明顯變化（P＞0.05）；發(fā)生嚴(yán)重肌陣攣的患者（3級(jí)）血鉀濃度明顯升高（P＜0.05）；T0、T1與T2時(shí)刻3組患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論預(yù)先靜脈注射布托啡諾15 μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg 2 min后均能有效抑制靜脈注射依托咪酯引起的肌陣攣，且二者對(duì)循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的影響無(wú)明顯差異。

布托啡諾；依托咪酯；肌陣攣；受體，阿片樣，κ；地佐辛

依托咪酯是一種短時(shí)效非巴比妥類靜脈麻醉藥，對(duì)心血管系統(tǒng)影響輕微，廣泛用于麻醉誘導(dǎo)，但其常會(huì)引起肌陣攣等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)抽搐樣癥狀。肌陣攣的發(fā)生時(shí)間雖然短暫，但可能導(dǎo)致肌纖維損傷、肌肉疼痛、血鉀升高、眼內(nèi)壓升高等不良后果。研究表明阿片類藥物可以有效抑制依托咪酯引起的肌陣攣，但易導(dǎo)致呼吸抑制［1］。布托啡諾與地佐辛同屬于阿片類藥物，但因是μ受體的部分激動(dòng)拮抗劑而對(duì)呼吸抑制作用較弱。本研究旨在比較布托啡諾與地佐辛抑制依托咪酯靜脈注射后肌陣攣的效果，并探討其可能機(jī)制，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。選擇2014年12月—2015年3月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院擇期全麻手術(shù)的患者150例，年齡40～65歲，性別不限，體質(zhì)指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，無(wú)嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病，無(wú)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能障礙性疾病，無(wú)阿片類藥物過(guò)敏史，3個(gè)月內(nèi)未參與其他藥物試驗(yàn)，1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)阿片類藥物，術(shù)前24 h未服用過(guò)鎮(zhèn)靜催眠藥物，血鉀濃度在正常范圍內(nèi)。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按照進(jìn)入手術(shù)室的時(shí)間先后順序依次進(jìn)行編號(hào)，同時(shí)按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C 3組，每組50例，A組預(yù)先靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg，B組給予地佐辛0.1 mg/kg，C組給予等量生理鹽水。每位患者的分組情況分別裝入150個(gè)密閉信封中，由不參與實(shí)驗(yàn)給藥的麻醉醫(yī)生保管。

1.2 方法所有患者均不使用術(shù)前藥物，入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。開(kāi)放右前臂外周靜脈，輸注乳酸林格液10 mL/kg。參與給藥的麻醉醫(yī)生對(duì)每組所給的實(shí)驗(yàn)藥物并不知情，A、B、C 3組分別從小壺靜脈滴注布托啡諾15 μg/kg、地佐辛0.1 mg/kg及等量生理鹽水，給藥時(shí)間均為30 s，給藥后1 min詢問(wèn)患者有無(wú)頭痛、頭暈、惡心等不適。2 min后靜脈注射依托咪酯脂肪乳注射液0.3 mg/kg（1 min注射完畢），注藥完畢后即刻開(kāi)始觀察肌陣攣發(fā)生的次數(shù)和強(qiáng)度，用時(shí)2 min。之后，給予3 μg/kg枸櫞酸芬太尼和羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，1 min后氣管插管，麻醉維持泵注異丙酚4～12 mg/（kg·h）與瑞芬太尼0.05～0.15μg/（kg·min）。

1.3 觀察指標(biāo)靜脈注射依托咪酯后觀察各組肌陣攣發(fā)生的次數(shù)和強(qiáng)度（0級(jí)：無(wú)肌陣攣；1級(jí)：輕度，單一肢體短暫的不自主運(yùn)動(dòng)，如一個(gè)手指或手腕的不自主運(yùn)動(dòng)；2級(jí)：中度，兩處肢體或肌肉的不自主運(yùn)動(dòng)，如面部和腿的不自主運(yùn)動(dòng)；3級(jí)：重度，兩處以上肢體或肌肉發(fā)生的強(qiáng)直性攣縮，如肢體的快速內(nèi)收、外展）［2］。于麻醉誘導(dǎo)前（T0），給予實(shí)驗(yàn)藥物后2 min（T1），靜脈注射依托咪酯后2 min（T2），記錄各時(shí)點(diǎn)每組的MAP、HR、SpO2和BIS值。測(cè)定T0及氣管插管后5 min（T3）所有患者靜脈血鉀的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序分類變量的比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況3組患者年齡、BMI、性別構(gòu)成比以及ASA分級(jí)構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

Tab.1Comparison of clinical data between three groups表1 3組患者一般資料比較（n=50）

2.2 肌陣攣的發(fā)生情況3組中均無(wú)患者發(fā)生頭暈、惡心，嘔吐等不良反應(yīng)。3組患者肌陣攣的發(fā)生率分別為12%、22%、74%。與C組比較，A、B 2組肌陣攣的發(fā)生率和強(qiáng)度明顯降低（P＜0.05），A、B組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

Tab.2Comparison of the occurrence and severity of myoclonus between three groups表2 3組患者發(fā)生肌陣攣情況比較（n=50）

2.3 各時(shí)點(diǎn)3組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、SpO2以及BIS值的比較T0～T2時(shí)3組患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 血鉀濃度的變化T3與T0時(shí)相比，無(wú)肌陣攣發(fā)生的患者（0級(jí)）及發(fā)生1級(jí)與2級(jí)肌陣攣的患者血鉀濃度無(wú)明顯變化（P＞0.05）；發(fā)生嚴(yán)重肌陣攣的患者（3級(jí)）血鉀濃度明顯升高（P＜0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 依托咪酯引起肌陣攣的可能機(jī)制依托咪酯因?qū)ρh(huán)、呼吸系統(tǒng)的影響較小，常用于臨床麻醉，但依托咪酯常引起肌陣攣等不良反應(yīng)，研究表明其發(fā)生率高達(dá)50%～80%［2］。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組靜脈注射依托咪酯前給予等量生理鹽水，引起肌陣攣的發(fā)生率為74%，與之前相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。目前對(duì)依托咪酯引起肌陣攣的機(jī)制尚未闡明，

可能的機(jī)制有：依托咪酯觸發(fā)了驚厥活動(dòng)［3］；依托咪酯抑制了大腦皮質(zhì)，使其對(duì)皮質(zhì)下區(qū)的抑制作用減弱，皮質(zhì)下區(qū)處于相對(duì)興奮狀態(tài)，從而誘發(fā)肌陣攣；依托咪酯和腦內(nèi)黑質(zhì)、紋狀體等部位的內(nèi)源性多巴胺共同競(jìng)爭(zhēng)多巴胺受體，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而引起類似于內(nèi)源性多巴胺減少的癥狀，出現(xiàn)肌陣攣。此外，患者術(shù)前緊張、焦慮，個(gè)別甚至?xí)榫w失控、全身肌肉緊張、顫抖，在一定程度上也可能加重依托咪酯引起的肌陣攣。

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3組各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、SpO2及BIS值比較（n=50，）

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3組各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、SpO2及BIS值比較（n=50，）

均P＞0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標(biāo)M A P（m m H g）T 0 T 1 T 2 H R（次/ m i n）S p O2（%）B I S值組別A組B組C組F A組B組C組F A組B組C組F A組B組C組F 8 9 . 9 ± 8 . 7 8 8 . 4 ± 4 . 6 8 7 . 5 ± 8 . 3 1 . 3 3 0 6 7 . 5 ± 6 . 1 7 0 . 2 ± 7 . 8 6 9 . 6 ± 6 . 0 2 . 2 5 3 9 9 . 1 ± 1 . 2 9 8 . 9 ± 1 . 8 9 9 . 5 ± 2 . 0 1 . 7 5 1 9 6 . 2 ± 9 . 8 9 6 . 4 ± 8 . 7 9 6 . 5 ± 8 . 4 0 . 0 1 4 8 6 . 2 ± 7 . 1 8 5 . 0 ± 4 . 3 8 5 . 2 ± 8 . 6 0 . 4 3 0 6 8 . 9 ± 7 . 2 7 0 . 3 ± 6 . 5 6 7 . 0 ± 6 . 7 2 . 9 2 2 9 8 . 4 ± 4 . 0 9 8 . 0 ± 3 . 8 9 9 . 2 ± 3 . 0 1 . 4 1 9 9 5 . 1 ± 9 . 0 9 5 . 5 ± 8 . 6 9 6 . 0 ± 8 . 8 0 . 1 3 1 8 3 . 9 ± 7 . 2 8 2 . 7 ± 3 . 4 8 2 . 2 ± 8 . 7 0 . 8 2 5 6 7 . 6 ± 6 . 7 6 9 . 2 ± 6 . 2 6 9 . 0 ± 7 . 4 0 . 8 2 6 9 9 . 0 ± 2 . 5 9 9 . 5 ± 1 . 5 9 9 . 8 ± 2 . 2 1 . 8 5 5 5 6 . 2 ± 9 . 7 5 5 . 4 ± 9 . 3 5 6 . 0 ± 8 . 7 0 . 1 0 1

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌陣攣患者誘導(dǎo)前與插管后5 min血鉀的變化（mmol/L）

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌陣攣患者誘導(dǎo)前與插管后5 min血鉀的變化（mmol/L）

＊P＜0.05

誘導(dǎo)前（T0）3 . 6 7 ± 0 . 2 0 3 . 7 6 ± 2 . 5 0 3 . 8 3 ± 1 . 0 0 3 . 7 7 ± 0 . 1 6肌陣攣強(qiáng)度0級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)插管后5 m i n（T3）3 . 7 1 ± 0 . 2 5 3 . 8 6 ± 2 . 0 0 3 . 9 8 ± 2 . 3 0 4 . 2 0 ± 0 . 2 2 t 1 . 2 5 0 0 . 1 6 8 0 . 2 4 7 5 . 4 8 2＊

3.2 阿片類藥物對(duì)肌陣攣的抑制作用研究發(fā)現(xiàn)有多種藥物可以抑制依托咪酯引起的肌陣攣，其中阿片類藥物可以有效地抑制肌陣攣的發(fā)生。Isitemiz等［4］發(fā)現(xiàn)在注射依托咪酯前2 min給予芬太尼1 μg/kg，肌陣攣的發(fā)生率為40%。Kelsaka等［1］發(fā)現(xiàn)預(yù)先注射瑞芬太尼1μg/kg可以使依托咪酯肌陣攣發(fā)生率降低至7%。Hueter等［5］研究表明預(yù)先靜注舒芬太尼0.3μg/kg可以完全抑制依托咪酯所致肌陣攣的發(fā)生。然而以上研究都出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，包括胸壁肌肉僵直、心動(dòng)過(guò)緩及呼吸抑制。

3.3 布托啡諾對(duì)肌陣攣的抑制作用布托啡諾是一種混合型阿片受體激動(dòng)拮抗藥，主要激動(dòng)κ受體，對(duì)μ受體具有激動(dòng)和拮抗雙重作用，從而對(duì)呼吸的抑制作用較弱。Manocha等［6］研究發(fā)現(xiàn)，布托啡諾有抗鼠電擊痙攣?zhàn)饔茫适荏w拮抗劑可以抵消這一作用，表明κ受體激動(dòng)劑可以抗電擊痙攣。另有研究表明，κ受體在抗驚厥中發(fā)揮重要作用［7］。如上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先靜注布托啡諾組與等量生理鹽水組比較，靜脈注射依托咪酯后肌陣攣的發(fā)生率明顯降低，同時(shí)發(fā)生肌陣攣的強(qiáng)度也明顯減弱，提示預(yù)先靜脈注射布托啡諾可以有效地預(yù)防依托咪酯引起的肌陣攣，并且該機(jī)制與κ受體有關(guān)。

3.4 地佐辛對(duì)肌陣攣的抑制作用地佐辛同樣是一種混合型阿片受體激動(dòng)拮抗劑，對(duì)μ受體具有部分激動(dòng)和拮抗作用，因而對(duì)呼吸抑制有“封頂效應(yīng)”。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先靜脈注射地佐辛組與等量生理鹽水組比較，推注依托咪酯后出現(xiàn)肌陣攣的發(fā)生率降低，表明地佐辛能夠抑制依托咪酯引起的肌陣攣。而地佐辛之前一直被認(rèn)為是κ受體的激動(dòng)劑，但是最新的研究表明地佐辛是κ受體的拮抗劑［8］。Liu等［9］研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。由此推測(cè)地佐辛可能通過(guò)其他機(jī)制抑制了依托咪酯所致的肌陣攣。

綜上所述，嚴(yán)重肌陣攣可導(dǎo)致患者血鉀濃度明顯增高，肌纖維受損、肌肉疼痛、眼內(nèi)壓升高等。因此，在使用依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)避免肌陣攣的發(fā)生。誘導(dǎo)前預(yù)先靜脈注射布托啡諾15μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg均能有效地抑制依托咪酯引起的肌陣攣，兩組患者均未發(fā)生頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，且兩種藥物對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響無(wú)差異。因此，在使用依托咪酯進(jìn)行全麻誘導(dǎo)前，可以預(yù)先靜脈注射布托啡諾15μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg來(lái)抑制肌陣攣的發(fā)生。

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（2015-05-01收稿 2015-06-30修回）

（本文編輯 李鵬）

Comparison of the effects of intravenous pre-treatment of Butorphanol and Dezocine on prevention of Etomidate-induced myoclonus

ZHANG Jing，LIU Ling，LYU Guoyi△
Department of Anesthesiology，Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China△

ObjectiveTo compare the inhibitory effects of Butorphanol and Dezocine on Etomidate-induced myoclonus.MethodsA total of 150 patients with ASA physical statusⅠorⅡ，aged 40-65 yr，with body mass index（BMI）of 20-25 kg/m2，scheduled for elective operations under general anesthesia，were included in this study.Patients were randomly allocated into three groups（A，B and C）with 50 patients in each group.Group A was given intravenous Butorphanol 15μg/kg for 30 s，group B was given Dezocine 0.1 mg/kg and group C was given equal volume of saline.After 2 min，etomidate 0.3 mg/kg was administrated to three groups.The occurrence and severity of myoclonus were recorded for 2 min after administration of Etomidate.The mean arterial pressure（MAP），heart rate（HR），pulse oxygen saturation（SpO2）and Bispectral index（BIS）were recorded at the time points before induction（T0），2 min after the experimental drug treatment（T1），and 2 min after Etomidate treatment（T2）.At the same time，the concentration of serum potassium was determined at T0and 5 min after endotracheal intubation（T3）respectively.ResultsThe positive incidences of myoclonus were 12%in group A，22%in group B and 74%in group C，respectively.Compared with group C，the positive incidence rates of myoclonus and myoclonus scales were significantly lower in group A and group B（P＜0.05），but no significant difference between group A and group B（P＞0.05）. Compared with T0，there was no significant difference in the potassium concentration between patients without myoclonus（grade 0）and patients with myoclonus（grade 1 and grade 2）at T3（P＞0.05）.There was a significant increase in potassium concentration in patients with grade 3（P＜0.05）.There were no significant differences in MAP，HR，SpO2and BIS values at T0，T1and T2between three groups of patients（P＞0.05）.ConclusionPre-treatment of Butorphanol（15 μg/kg）or Dezocine（0.1 mg/kg）can reduce the Etomidate-induced myoclonus.At the same time，both therapies show no different effects on circulation and respiration system.

Butorphanol；Etomidate；myoclonus；receptors，opioid，kappa；Dezocine

R614

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.028

62-267.

10.12659/MSM.889833.

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科（郵編300211）

張婧（1989），女，碩士在讀，主要從事臨床麻醉研究

△通訊作者E-mail：lvguoyiys@126.com