王營(yíng) 郭志 張煒浩 倪虹

·臨床研究與應(yīng)用·

CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌

王營(yíng) 郭志 張煒浩 倪虹

目的：探討CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床療效及安全性。方法：回顧性分析采用125I粒子植入聯(lián)合化療治療的21例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者資料。共29處可評(píng)價(jià)病灶，其中25處適合125I粒子植入治療。應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)制定125I粒子植入計(jì)劃，在CT引導(dǎo)下植入粒子。粒子植入術(shù)后3 d內(nèi)行紫杉醇脂質(zhì)體靜脈化療，次日經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注卡鉑，每3周重復(fù)1次，隨訪觀察治療效果及并發(fā)癥。結(jié)果：2個(gè)療程化療結(jié)束后125I粒子植入治療的25處病灶中完全緩解（CR）為16%（4/25）、部分緩解（PR）為56%（14/25）、疾病穩(wěn)定（SD）為12%（3/25）、疾病進(jìn)展（PD）為16%（4/25），總有效率（CR+PR）為72%（18/ 25），疼痛緩解率為82.4%（14/17），KPS評(píng)分較治療前升高（P=0.019）。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為6.8個(gè)月，中位生存時(shí)間（OS）為14.2個(gè)月，1年生存率為42.9%（9/21），主要為血液學(xué)及消化道不良反應(yīng)，所有患者未發(fā)生嚴(yán)重的放射性損傷并發(fā)癥。結(jié)論：125I粒子植入治療聯(lián)合化療能夠提高復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床緩解率，改善臨床癥狀，并且耐受性良好。

復(fù)發(fā)性卵巢癌125I粒子 近距離放射治療 化療

卵巢癌的發(fā)病率雖居?jì)D科惡性腫瘤第3位，但病死率卻位居于首。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類為主的化療是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，盡管初治緩解率可達(dá)60%～80%，但大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)［1］。125I粒子植入內(nèi)放射治療術(shù)能夠有效控制腫瘤局部病灶，并且可以改變周圍血管的通透性，促進(jìn)化療藥物的吸收，提高其抗腫瘤活性［2］?；熓且环N全身治療手段，能夠殺滅其他部位的微小轉(zhuǎn)移病灶，大量臨床研究表明125I粒子植入聯(lián)合靜脈化療能夠明顯提高臨床療效［3-4］。由于部分卵巢癌復(fù)發(fā)患者體力狀態(tài)差，不能耐受常規(guī)劑量化療，而動(dòng)脈灌注化療術(shù)能夠提高腫瘤局部藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)［5］。因此，本研

究采用125I粒子植入聯(lián)合靜脈及小劑量動(dòng)脈化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，探討治療效果。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1一般資料收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2010年1月至2012年9月接受125I粒子植入聯(lián)合化療治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者共21例。本組患者年齡37～73歲，中位年齡54歲，KPS評(píng)分60～100分。所有患者均失去手術(shù)機(jī)會(huì)，并經(jīng)過(guò)不同療程的靜脈化療后腫瘤持續(xù)進(jìn)展（表1）。共29處可評(píng)價(jià)病灶，均經(jīng)盆腔CT、MRI、PET/CT等影像學(xué)或病理證實(shí)，其中25處適合125I粒子植入治療?；颊咧饕Y狀中疼痛占81.0%（17/21），消化道癥狀如肛門墜脹、便秘等占66.7%（14/21）。

1.1.2儀器設(shè)備東芝Aquilion 16排螺旋CT掃描儀購(gòu)自東芝公司（日本）；治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）購(gòu)自珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司；轉(zhuǎn)盤式粒子植入槍、18G粒子植入針及125I放射性粒子購(gòu)自北京原子高科股份有限公司。125I放射性粒子的平均能量為27～35 keV，半衰期59.6 d，單個(gè)粒子的放射性活度為0.63～0.8l mCi，組織穿透能力為1.7 cm。

1.2方法

1.2.1125I粒子植入術(shù)術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、出凝血功能、肝腎功能及盆腔強(qiáng)化CT檢查等。應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)確定125I粒子數(shù)量以及分布。計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）定義為腫瘤靶區(qū)外擴(kuò)5～10 mm，匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD）為110～160 Gy。術(shù)中由CT掃描定位，選擇穿刺方向及穿刺點(diǎn)，穿刺部位消毒、鋪巾、麻醉，在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，間距0.5 cm。術(shù)后復(fù)查CT進(jìn)行放射劑量評(píng)估，放射冷區(qū)給予補(bǔ)充植入粒子。1.2.2化療125I粒子植入術(shù)后3 d內(nèi)，經(jīng)靜脈輸注紫杉醇脂質(zhì)體（135 mg/m2），化療前常規(guī)使用地塞米松、苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理。次日行動(dòng)脈灌注化療術(shù)，采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺引入導(dǎo)管，DSA監(jiān)視下將導(dǎo)管選擇到腸系膜下動(dòng)脈或髂內(nèi)動(dòng)脈造影，觀察腫瘤的血供狀況，將卡鉑（200 mg/m2）稀釋后經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌入腫瘤供血?jiǎng)用}，常規(guī)給予保肝、止吐、護(hù)胃等對(duì)癥處理，每21天重復(fù)1次。

1.3臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)估

1.3.1近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療期間每個(gè)療程化療前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物（CA125及HE4）等，每2個(gè)療程復(fù)查盆腔CT。治療結(jié)束后每2個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物及盆腔CT。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和減少未達(dá)PR或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.3.2疼痛緩解及KPS評(píng)分化療結(jié)束后開(kāi)始隨訪患者疼痛緩解情況及行KPS評(píng)分，直到隨訪結(jié)束。根據(jù)主訴疼痛分級(jí)（verbal rating scales，VRS）評(píng)價(jià)術(shù)前患者疼痛情況。疼痛治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1）完全緩解（CR）：疼痛完全消失；2）部分緩解（PR）：疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；3）輕度緩解（MR）：疼痛有所減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠、生活仍受干擾；4）無(wú)效（NR）：疼痛無(wú)減輕。KPS評(píng)分根據(jù)患者體力狀態(tài)分為0～100分，得分越高健康狀況越好，生活質(zhì)量越高。

1.3.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥評(píng)估放射毒性反應(yīng)參照腫瘤放射協(xié)作組/歐洲腫瘤研究及治療（RTOG/ EORTC）毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)?；煻拘苑磻?yīng)依據(jù)NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。局部控制率采用百分比描述，治療前后KPS評(píng)分比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法計(jì)算。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1125I粒子植入及化療情況

經(jīng)治療計(jì)劃系統(tǒng)驗(yàn)證2次治療未達(dá)到要求，在“冷區(qū)”補(bǔ)種粒子，每例患者平均植入125I粒子31（17～

50）顆，平均接受4（1～6）個(gè)療程化療。1例患者行1個(gè)療程化療后因不良反應(yīng)不能耐受、1例行2個(gè)療程化療后因疾病進(jìn)展而中止，其余均行3個(gè)療程以上化療。

2.2療效評(píng)價(jià)

2.2.1近期療效2個(gè)療程化療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，在125I粒子植入治療的25處病灶中CR為16%（4/ 25）、PR為56%（14/25）、SD為12%（3/25）、PD為16%（4/25），總有效率為72%（18/25，圖1）。

圖1 治療前后盆腔復(fù)發(fā)病灶情況Figure 1CT images obtained from a patient with recurrent ovarian cancer before and after surgery

2.2.2疼痛緩解及KPS評(píng)分2個(gè)療程化療結(jié)束隨訪時(shí)，治療前伴有疼痛的17例患者中3例完全緩解、9例部分緩解、2例輕度緩解、3例無(wú)效。疼痛緩解率為82.4%（14/17）。患者的KPS評(píng)分與治療前相比明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019，表2）。

表221 例患者125I粒子植入聯(lián)合化療治療前后KPS體力狀態(tài)評(píng)分變化Table 2Change in Karnofsky's performance status scores before and after the treatment

2.2.3生存分析中位隨訪9.3（2～32）個(gè)月，患者4例因局部病灶進(jìn)展、8例因全身廣泛轉(zhuǎn)移而死亡，其余9例均生存。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月，1年生存率為42.9%（9/21）。

2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥

125I粒子植入治療相關(guān)并發(fā)癥較輕微，包括發(fā)熱、腹痛、穿刺路徑出血等，經(jīng)保守及對(duì)癥治療后恢復(fù)。1例患者在術(shù)后2個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)粒子移位至腹腔，隨訪12個(gè)月，未引起嚴(yán)重后果。所有患者未出現(xiàn)神經(jīng)血管損傷、膀胱瘺、腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

化療相關(guān)不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)，其他常見(jiàn)乏力、脫發(fā)等。其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)主要包括：白細(xì)胞降低（23.8%）、中性粒細(xì)胞降低（19%）、血小板降低（4.8%）、脫發(fā)（61.9%）、惡心及嘔吐（38.1%，表3）。

表321 例患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥Table 3Adverse events and complications

3 討論

復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后差，中位生存時(shí)間僅3～9個(gè)月。手術(shù)及化療仍是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的主要治療方法，但大部分復(fù)發(fā)患者已失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，并存在對(duì)化療藥物的耐藥。放療能夠減輕腫瘤引起的疼痛、出血或壓迫癥狀，并且與化療聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，但不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用［7］。

125I粒子是一種放射性核素，可以持續(xù)釋放γ射線，通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞DNA、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞G2/M期阻滯等發(fā)揮抗腫瘤作用［8-9］。同時(shí)125I粒子的組織穿透力只有1.7 cm，對(duì)周圍正常組織的損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于常規(guī)放射治療。因此，125I粒子植入作為一種安全有效的內(nèi)放射治療，已廣泛應(yīng)用于前列腺癌等實(shí)體腫瘤的治療，尤其在復(fù)發(fā)難治性腫瘤的治療中顯示了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［10-11］。此外，Cron等［2］研究表明125I粒子可以改變周圍血管的通透性，促進(jìn)化療藥物的吸收，增強(qiáng)其抗腫瘤活性；而紫杉醇是一種放射增敏劑，通過(guò)將細(xì)胞周期阻滯于對(duì)放射線敏感的G2/ M期實(shí)現(xiàn)其放射增敏作用。兩種治療方法可能具有

協(xié)同、增敏效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，本研究采用125I粒子植入聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，腫瘤局部控制率為72%，疼痛緩解率為82.4%，KPS評(píng)分明顯升高（P=0.019）。

Trimble等［12］研究結(jié)果表明，紫杉醇對(duì)鉑類耐藥性患者的總有效率僅為22%（4%完全緩解、18%部分緩解），中位生存時(shí)間為8.8個(gè)月。與之相比，本研究不僅明顯提高了客觀緩解率，且延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間。原因可能是：1）125I粒子近距離放射治療與化療之間具有協(xié)同、增敏效應(yīng)，使耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物重新敏感；2）125I粒子近距離放療作為一種局部治療手段，可以有效控制局部病灶，而化療是一種全身治療方式，能夠殺滅其他部位的微小轉(zhuǎn)移病灶，兩者具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用；3）雖經(jīng)動(dòng)脈灌注小劑量卡鉑，但因其能夠提高腫瘤局部藥物濃度［5］，并且與125I粒子治療具有協(xié)同增敏作用，能夠取得與常規(guī)劑量靜脈化療相近甚至更好的療效。

本研究患者的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)，與Gladieff等［13］研究的紫杉醇/卡鉑方案相比，不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加，且未出現(xiàn)Monk等［14］報(bào)道的腸瘺、膀胱瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。首先，本研究采用髂內(nèi)動(dòng)脈灌注小劑量卡鉑，使化療不良反應(yīng)降低。其次，CT、超聲等引導(dǎo)技術(shù)及治療計(jì)劃系統(tǒng)的不斷完善，使經(jīng)皮穿刺125I粒子植入治療腫瘤具有創(chuàng)傷更小、定位更精確、粒子分布更合理等優(yōu)點(diǎn)。最后，化療與125I粒子植入治療是兩種作用機(jī)制不同的治療方法，聯(lián)合使用未加重不良反應(yīng)。值得一提的是，雖然本研究只出現(xiàn)1例粒子移位，并且未引起周圍組織損傷等后果，但此類并發(fā)癥并不少見(jiàn)，一旦移位至放射敏感的器官，可能會(huì)引起嚴(yán)重后果。因此要注重術(shù)后隨訪，及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行相應(yīng)處理。

綜上所述，采用CT引導(dǎo)125I粒子植入聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，并且能夠提高腫瘤局部控制率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。但本研究尚存在一定缺陷，由于病例數(shù)偏少，未能設(shè)立單純化療或者粒子植入治療對(duì)照組，并且缺乏遠(yuǎn)期隨訪，在以后的工作中將進(jìn)一步完善上述存在問(wèn)題。

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（2014-03-12收稿）

（2014-05-19修回）

Computed tomography-guided125I seed implantation combined with chemotherapy in treating recurrent ovarian cancer

Ying WANG,Zhi GUO,Weihao ZHANG,Hong NI

Hong NI;E-mail:wnihong@aliyun.com

Objective:To evaluate the safety and efficacy of a palliative regimen of computed tomography(CT)-guided125I seed implantation combined with chemotherapy for recurrent ovarian cancer.Methods:A total of 21 patients with recurrent ovarian cancer, who received125I seed implantation and chemotherapy,were retrospectively analyzed.Out of the 29 lesions detected,25 lesions were suitable for125I seed implantation.Treatment planning system(TPS)was implemented preoperatively to determine the number and distribution of125I seeds.Under CT guidance,125I seeds were implanted into the recurrent lesions using the TPS.Within 3 d of125I seed implantation,liposomal paclitaxel was administered by intravenous infusion on day 1 and carboplatin by infusion via the feeding artery of tumor on day 2.Chemotherapy was repeated on a 21-day schedule.Efficacy and complications were evaluated during follow-up.Results:After two cycles of chemotherapy,out of the 25 recurrent lesions that underwent125I seed implantation,four lesions showed complete remission,14 with partial remission,three with stable disease,and four with progression of disease.The objective response rate was 72%,and the pain relief rate was 82.4%.Karnofsky's performance status scores increased dramatically(P=0.019).The median progression-free survival time was 6.8 months,median overall survival time was 14.2 months,and the 1-year survival rate was 42.9%.Hematologic toxicity and gastrointestinal reactions were the primary adverse conditions.No severe radiation complications and treatment-related deaths were observed in all patients.Conclusion:CT-guided125I seed implantation combined with chemotherapy is active and well-tolerated in patients with recurrent ovarian cancer.This combined treatment cannot only significantly enhance the objective response rate,but also leads to remarkable improvement in cancer-related symptoms.

recurrent ovarian cancer,125I seed,brachytherapy,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140396

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

倪虹wnihong@aliyun.com

Department of Interventional Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

王營(yíng)專業(yè)方向?yàn)槟[瘤的微創(chuàng)治療及腫瘤耐藥相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究。

E-mail：wywq.cool@163.com