徐佳，施瑜，陳荊曉，陳敬華*

（1.江南大學直屬附屬醫(yī)院（無錫市第四人民醫(yī)院）藥學部，江蘇無錫 214062；2.江南大學藥學院，江蘇無錫 214122）

雙重抗炎功能超分子水凝膠的構建及其形貌、性質(zhì)和性能

徐佳1，2，施瑜2，陳荊曉2，陳敬華*2

（1.江南大學直屬附屬醫(yī)院（無錫市第四人民醫(yī)院）藥學部，江蘇無錫 214062；2.江南大學藥學院，江蘇無錫 214122）

用經(jīng)β-環(huán)糊精修飾的殼聚糖為主體大分子、抗炎藥物布洛芬修飾的葡聚糖為客體大分子，制備得到具有雙重抗炎功能的超分子水凝膠。掃描電子顯微鏡觀測表明，水凝膠具有均一的孔洞結構。藥物布洛芬可在酯酶的作用下快速釋放，而在無酯酶存在時穩(wěn)定保存于水凝膠中。并且，這一水凝膠具有良好的抗菌及抗炎作用，對于臨床外傷修復具有潛在的應用價值。

水凝膠；抗炎；抑菌；布洛芬；殼聚糖

水凝膠是一種軟濕性材料，在生物醫(yī)學領域具有重要作用［1］。在近年的組織工程研究及臨床治療當中，水凝膠不僅可以作為支架材料，提供組織修復所需的支撐作用，還能夠利用水凝膠內(nèi)部多孔的性質(zhì)，實現(xiàn)氣體、液體、營養(yǎng)物質(zhì)的交換以及藥物的緩釋作用［2］。這類材料在對皮膚組織的修復治療中展示出了良好的性能，不僅能保護傷口，還能保持創(chuàng)面濕潤，促進修復［3］。不過，目前絕大部分水凝膠材料本身尚難以解決皮膚組織修復過程中的炎癥反應。這是皮膚組織修復當中常見的病理過程，一般由炎癥細胞分泌多種炎性因子而引發(fā)。炎癥反應可在一定程度上促進組織的更新修復，但過度的炎癥反應又會造成組織的紅腫、疼痛，甚至壞死［4］。尤其是燒傷等大面積皮膚損傷的病人，對炎癥反應程度的控制更為重要［5］。為解決這些問題，目前有研究通過在水凝膠材料中加入抗炎藥物以緩解炎癥，但藥物易流失導致效果不持久。此外，臨床治療中還需要避免由細菌等病原體造成的感染，以及進而產(chǎn)生的炎癥反應。近年來，超分子水凝膠由于其制備容易、機械強度可調(diào)控、易于實現(xiàn)、可注射化等優(yōu)點，而吸引了眾多研究人員的關注［6］。一方面，超分子水凝膠主要依賴于凝膠因子通過分子間的親疏水、靜電、主客體作用等非共價作用力形成。這些凝膠化過程避免了化學反應，不會改變凝膠因子的特殊生物化學及物理化學性質(zhì)，對于材料活性的保持具有較好的作用。另一方面，可選擇制備超分子水凝膠的材料種類多，蛋白質(zhì)、多糖等具有良好生物活性的材料也逐漸作為凝膠因子制備水凝膠，更進一步擴展了水凝膠材料在臨床治療中的應用范圍［7］。

為解決皮膚損傷修復中重度炎癥的問題，本研究中設計制備了一種具有雙重抗炎功能的超分子水凝膠。將主體分子β-環(huán)糊精（β-CD）與具有抗菌性能的殼聚糖（Chitosan，CS）連接制備得到主體大分子（CS-CD），將具有抗炎作用的藥物布洛芬（Ibuprofen，Ibu）與具有良好穩(wěn)定性且能促進細胞生長的葡聚糖（Dextran，Dex）連接制備得到客體大分子，之后利用β-CD與布洛芬之間的主客體識別作用制備超分子水凝膠。期望這一水凝膠既可以抑制因細菌生長造成的炎癥，又可以抑制由大量炎癥因子產(chǎn)生的過度炎癥。對水凝膠的形成、微觀形貌和流變學性質(zhì)進行了考察，并且對水凝膠的抑菌性能、抗炎性能進行了評價。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

葡聚糖（Mw20 000）、β-環(huán)糊精、對甲苯磺酰氯、乙基［3-（二甲胺基）丙基］碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、N-羥基琥珀酰亞胺（NHS），購自國藥集團化學試劑有限公司；殼聚糖（Mw40 000）、膽堿酯酶、脂多糖（LPS），購自生工生物工程（上海）有限公司；布洛芬、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP），購自阿拉丁試劑（中國）有限公司；大腸桿菌（Escherichia coli）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），由江南大學藥學院提供；TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒，購于北京GenStar公司。

1.2 主要儀器

FreeZone 2.5型冷凍干燥機，美國Labconco公司制造；S-4800型掃描電子顯微鏡，日本日立儀器有限公司制造；Avance III型核磁共振波譜儀，德國Bruker公司制造；AR-G2型流變儀，美國TA公司制造；Nexus470型傅里葉紅外光譜儀，美國Nicolet公司制造；UV-2550型紫外可見分光光度計，日本島津公司制造；DAWN-HELEOS-II型凝膠滲透液相色譜-光散射聯(lián)用儀，美國Waytt公司制造。

1.3 實驗方法

1.3.1 單（6-對甲苯磺酰基）-β-環(huán)糊精（β-CDOTs）的制備β-CD-OTs參照文獻報道方法制備［8］，將5 g（4.4 mmol）β-CD溶于120 mL去離子水中，之后加入20 mL NaOH溶液（2.5 mol/L），反應30 min。將1.3 g（6.9 mmol）對甲苯磺酰氯溶于20 mL乙腈中，緩慢滴入上述反應液，室溫下劇烈攪拌2～3 h。反應結束后將得到的懸浮液過濾，并用適量的NH4Cl調(diào)節(jié)pH至8，得到的溶液冷卻至4℃，真空抽濾收集沉淀。之后粗產(chǎn)品用去離子水重結晶3次，得到產(chǎn)品1.14 g，產(chǎn)率22.8%。

1.3.2 氨基化β-環(huán)糊精（β-CD-NH2）的制備β-CD-NH2參照文獻報道方法制備［9］，稱取2 g（1.55 mmol）β-CD-OTs和1.2 g（7.75 mmol）1，8-二氨基-3，6-二氧雜辛烷，溶于5 mL新蒸NMP中，加入25 mg（0.15 mmol）KI，于氮氣保護下70℃反應過夜。反應結束后冷卻至室溫，用乙醇沉淀產(chǎn)物，并用乙醇與乙醚反復洗滌。產(chǎn)物用陽離子交換樹脂進一步純化，并于50℃真空干燥箱過夜，得到產(chǎn)品1.53 g，產(chǎn)率78.1%。

1.3.3 環(huán)糊精功能化殼聚糖（CS-CD）的制備稱取1 g（6.2 mmol單糖單元）殼聚糖，溶于10 mL去離子水，加入0.3 mL（4 mmol）新蒸的丙烯酸，于50℃下攪拌反應2 d。反應結束后，用截留相對分子質(zhì)量3 500的透析袋透析3 d，冷凍干燥得到羧基化殼聚糖。之后稱取羧基化殼聚糖0.5 g，溶于10 mL去離子水中，室溫攪拌下加入0.34 g（1.8 mmol）EDC及0.21 g（1.8 mmol）NHS活化羧基，并調(diào)節(jié)pH至5.5。反應2 h后加入1.13 g β-CD-NH2，繼續(xù)反應24 h，之后將溶液倒入14 kDa透析袋中對水透析3 d，冷凍干燥得CS-CD產(chǎn)品。環(huán)糊精的取代度通過酚酞法于552 nm處的吸光度值測定，CS-CD的相對分子質(zhì)量通過GPC-MALS測定。

1.3.4 葡聚糖-布洛芬（Dex-Ibu）的制備稱取1.62 g（10 mmol單糖單元）葡聚糖溶于15 mL新蒸DMSO中，攪拌下緩慢加入1.92 g（9.3 mmol）DCC、1.13 g（9.3 mmol）DMAP及1.28 g（6.2 mmol）布洛芬，室溫下通氮氣反應24 h，濾除不溶物，產(chǎn)物用乙醇沉淀，并用乙醇、乙醚反復洗滌，將產(chǎn)物溶于去離子水，用3.5 kDa透析袋對水透析3 d，冷凍干燥得產(chǎn)品Dex-Ibu。布洛芬的接枝量通過Dex-Ibu的DMSO溶液在272 nm處的吸光度值測定，Dex-Ibu的相對分子質(zhì)量通過GPC-MALS測定。

1.3.5 超分子水凝膠的制備及形貌觀測將一定質(zhì)量的CS-CD與Dex-Ibu分別按表1配制為不同質(zhì)量分數(shù)的溶液，之后各取0.5 mL于室溫下混合均勻，觀察凝膠化現(xiàn)象。之后將形成的水凝膠冷凍干燥，凍干樣品通過S-4800型掃描電子顯微鏡觀測水凝膠孔洞的微觀形貌。

1.3.6 水凝膠的流變學性能實驗超分子水凝膠的流變性能采用AR-G2型流變儀于25℃條件下測定。采用20 mm平行板夾具，首先測定應變從0.01%至100%的變化過程中水凝膠的流變學行為。之后，確定應變，對水凝膠的形成進行時間的動態(tài)掃描，混合兩種凝膠因子溶液時開始掃描，掃描時間持續(xù)10 min。

1.3.7 水凝膠的體外藥物釋放實驗分別測定水凝膠Gel-3在PBS（pH 7.4）及在含有20 U膽堿酯酶溶液中的藥物釋放行為。首先將膽堿酯酶溶于PBS（pH 7.4）中，配成20 U/mL的酶溶液。將水凝膠分別裝入兩個3 500 Da的透析袋中，一組加入5 mL PBS（pH 7.4），一組加入1 mL酶溶液及4 mL PBS（pH 7.4），然后分別放入50 mL的離心管中，加10 mL PBS（pH 7.4），再將離心管置于37℃、100 r/min的搖床上進行藥物釋放實驗，在設定的間隔時間將溶液吸出，同時補充等量新鮮PBS，藥物釋放行為通過緩沖液在264 nm的吸光度值測定，實驗平行3次。

1.3.8 水凝膠的抑菌性能測試將大腸桿菌、金黃色葡萄球菌接種到LB液體培養(yǎng)基中，一組作空白對照，另外3組分別加入經(jīng)過Co60射線照射滅菌的殼聚糖、葡聚糖及凍干水凝膠，至質(zhì)量分數(shù)為10%。之后將試樣置于37℃、220 r/min恒溫搖床上培養(yǎng)，以培養(yǎng)基為空白對照，分別測量不同時間段菌液的光密度（OD600）值。濃度較大的菌液測定時須將其用培養(yǎng)基稀釋一定倍數(shù)，使其OD值在0.1～0.3范圍內(nèi)。參照文獻［10］方法，利用光密度值估算菌體濃度，通過菌體濃度間接得到不同物質(zhì)對菌體的抑制生長曲線，實驗重復平行3次。

1.3.9 水凝膠的抗炎性能測試以TNF-α為細胞炎癥因子模型，表征材料的抗炎性能。將RAW 264.7細胞培養(yǎng)至對數(shù)生長期，用胰酶消化，重懸并調(diào)整細胞濃度至5×105個/mL，于96孔培養(yǎng)板中接種細胞懸液100 μL/孔，在含質(zhì)量分數(shù)5%CO2的培養(yǎng)箱中37℃孵育過夜，小心移去培養(yǎng)基，每孔加入200 μL含LPS（5 μg/mL）的培養(yǎng)基，以只加入LPS為炎癥因子刺激對照，殼聚糖和葡聚糖為陽性對照，測試組加入20 μg凍干水凝膠樣品，繼續(xù)在培養(yǎng)箱中孵育48 h，TNF-α的含量通過ELISA法進行測定。

2 結果與分析

2.1 CS-CD的結構表征

主體大分子CS-CD的化學結構通過核磁共振氫譜進行確認，如圖1所示。從譜圖中看出，δ5.5處出現(xiàn)了比較明顯的峰，這是糖環(huán)C1位上質(zhì)子氫的峰，由于連接環(huán)糊精，這個峰的峰面積增大。此外，在δ3附近出現(xiàn)了1，8-二氨基-3，6-二氧雜辛烷上亞甲基的氫的峰。此外，通過GPC-MALS測定CS-CD的重均分子量為74.9 kDa。這說明環(huán)糊精分子已經(jīng)連接到殼聚糖側鏈上，大分子主體CS-CD成功得以制備。另外，通過紫外-可見分光光度計，利用酚酞法測定環(huán)糊精在CS-CD中的取代度約為9.8%，計算得到的相對分子質(zhì)量也與測定得到的相對分子質(zhì)量相吻合。

圖1 CS-CD在D2O中的1H NMR譜圖Fig.11H NMR spectrum of CS-CD in D2O

2.2 Dex-Ibu的結構表征

大分子客體Dex-Ibu通過連接抗炎藥物布洛芬和葡聚糖制備得到，其化學結構通過核磁共振氫譜進行確認，如圖2所示。從圖中可以看出，在δ7.2處出現(xiàn)了布洛芬苯環(huán)的特征峰，在δ0.7處出現(xiàn)了布洛芬分子上異丙基上氫的峰，說明布洛芬已經(jīng)成功與葡聚糖分子連接。通過峰面積計算可得布洛芬分子的取代度約為9.8%。采用GPC-MALS測定產(chǎn)品Dex-Ibu的重均分子量為23.2 kDa。另外，通過紫外光譜測定得到Dex-Ibu中布洛芬的取代度約為10.2%。這與核磁計算結果相吻合，計算得到的相對分子質(zhì)量也與測定得到的相對分子質(zhì)量相吻合，說明客體大分子Dex-Ibu已成功制備。

圖2 Dex-Ibu在d6-DMSO中的1H NMR譜圖Fig.21H NMR spectrum of Dex-Ibu in d6-DMSO

2.3 凝膠化調(diào)控及水凝膠的形貌分析

所設計的超分子水凝膠主要通過β-CD和Ibu之間形成主客體包合物以固定兩種大分子，進而形成水凝膠。因此超分子水凝膠的凝膠化過程通過調(diào)節(jié)主體大分子CS-CD和客體大分子Dex-Ibu的濃度及量來進行，結果如表1所示。

表1 凝膠因子CS-CD和Dex-Ibu的配比Table 1Contents of gelators CS-CD and Dex-Ibu

當CS-CD的質(zhì)量分數(shù)為5%時，加入質(zhì)量分數(shù)為10%的Dex-Ibu，可觀測到從溶液向凝膠轉變的過程，但形成的水凝膠強度較低。這說明Ibu可與β-CD形成包合物，但形成包合物數(shù)量有限，因此水凝膠強度不高。而當Dex-Ibu的質(zhì)量分數(shù)為5%時，加入CS-CD無法有效凝膠化。這主要是由于Ibu水溶性不佳，在溶液中易被Dex分子包裹在內(nèi)部，導致體系中客體分子數(shù)量有限，無法有效形成包合物進而凝膠化。當提高兩種凝膠因子的質(zhì)量分數(shù)至10%，可快速形成穩(wěn)定的超分子水凝膠Gel-3。因此，后續(xù)形貌測試采用Gel-3為樣品進行測試。

水凝膠的內(nèi)部孔洞的微觀結構通過掃描電鏡進行觀測，如圖3所示。可以看出，通過CS-CD和Dex-Ibu形成的超分子水凝膠具有孔隙結構完整、大小均勻的特點，孔徑約為20 μm。這一規(guī)整的多孔結構有利于液體及營養(yǎng)物質(zhì)在水凝膠材料內(nèi)的交換和傳輸，可保持傷口濕潤，利于組織修復。

圖3 超分子水凝膠（Gel-3）的SEM照片F(xiàn)ig.3SEM image of the supramolecular hydrogel（Gel-3）

2.4 水凝膠流變學性能分析

超分子水凝膠Gel-3的流變學性能通過流變儀進行測定，結果如圖4所示。首先對其進行動態(tài)應變掃描以確定其線性粘彈范圍，見圖4（a）。從圖中可以看出，CS-CD與Dex-Ibu通過主客體相互作用形成的超分子水凝膠具有典型的動態(tài)應變曲線，應變從0.01%至100%逐漸變化增加。在初始階段，水凝膠的儲存模量（G′）和損耗模量（G″）基本保持不變，且儲存模量較高，此時水凝膠表現(xiàn)為半固體性質(zhì)。而當應變超過3%時，水凝膠的彈性模量下降，當應變超過10%時，G′＜G″，水凝膠表現(xiàn)為溶液性質(zhì)。這主要是由于應變的增加導致水凝膠的網(wǎng)絡結構遭到破壞。此后，確定應變?yōu)?%，繼續(xù)對水凝膠的形成過程及隨時間變化的流變學性能進行研究，見圖4（b）。當主體大分子和客體大分子混合之后，水凝膠迅速形成，從圖中可以看出，G′＞G″，說明當兩種凝膠因子混合以后，CD和Ibu之間通過主客體識別立即形成包合物，水凝膠表現(xiàn)出半固體性質(zhì)。并且隨時間的延長，兩者均有所增加，說明包合物含量隨時間增加而逐漸增加，水凝膠強度增加。

圖4 超分子水凝膠的流變學研究結果Fig.4Oscillatory rheology of the supramolecular hydrogel

2.5 體外藥物釋放行為

水凝膠的體外藥物釋放行為分別在PBS及含有酯酶的環(huán)境下測試，結果如圖5所示。

圖5 水凝膠體外藥物釋放曲線Fig.5In vitro drug release profiles of the hydrogel

可見在PBS（pH 7.4）溶液中，布洛芬?guī)缀鯚o釋放，而水凝膠也穩(wěn)定存在于體系當中，說明水凝膠在不含有酶的環(huán)境下可穩(wěn)定存在，由布洛芬產(chǎn)生的藥效能保持穩(wěn)定。而在含有酯酶的溶液中，布洛芬快速釋放，水凝膠逐漸解體。這主要是由布洛芬與葡聚糖之間通過酯鍵連接，當體系含有酯酶時，酯酶能快速斷裂酯鍵，進而釋放出布洛芬。達到約3 h釋放接近平衡，布洛芬的累計釋放率約為88.3%。另外約10%的布洛芬并未從體系中釋放，這是由于布洛芬與環(huán)糊精形成了較為穩(wěn)定的包合物，這也說明凝膠化的原因確實是由β-CD和Ibu之間形成包合物所致。同時，這一性質(zhì)也有利于調(diào)控藥物的釋放行為，可延長布洛芬在應用中的作用時間和效果，避免因藥物流失而造成抗炎作用降低或消失。

2.6 水凝膠的抑菌性能

為驗證超分子水凝膠的抑菌性能，分別測試大腸桿菌和金黃色葡萄球菌在水凝膠中的存活能力，結果如圖6所示?？梢?，與菌溶液對照相比，水凝膠對兩種細菌的生長均具有良好的抑制作用，這主要是由于殼聚糖上含有大量的自由氨基，其質(zhì)子化之后產(chǎn)生的陽離子具有良好的抑菌性能。相比較兩種多糖，殼聚糖同樣表現(xiàn)出良好的菌體抑制能力，而葡聚糖則會促進細菌生長。這主要是因為葡聚糖的化學結構中不含有氨基，而其被菌降解后產(chǎn)生的單糖還可能給細菌的生長提供一定的條件，這也是水凝膠的抑菌性略低于殼聚糖水溶液的原因。不過，由于葡聚糖與疏水性的布洛芬連接，其在形成水凝膠后容易受到親水性殼聚糖分子的包裹，使得水凝膠表面仍然能夠保持較好的抑菌性能。這一良好的抑菌性能也為水凝膠在創(chuàng)面修復的應用提供了條件。而葡聚糖分子同樣可促進細胞生長，為傷口修復提供條件。

圖6 兩種細菌的生長曲線Fig.6Growth curves of Escherichia coli and Growth curves of Staphylococcus aureus

2.7 水凝膠的抗炎性能

水凝膠的抗炎性能以TNF-α為模型進行測定，結果如圖7所示?？梢钥闯?，水凝膠內(nèi)部因為含有抗炎藥物布洛芬，可以明顯抑制由LPS刺激產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α，說明水凝膠具有良好的抗炎作用。而殼聚糖雖能從一定程度上抑制炎癥因子，但與水凝膠相比抑制率較低，葡聚糖則難以抑制炎癥因子的產(chǎn)生。這說明所制備水凝膠材料不僅能夠有效抑制細菌生長，進而避免產(chǎn)生炎癥，還能抑制因巨噬細胞刺激活化而產(chǎn)生的炎癥因子。說明該水凝膠材料對于炎癥能從不同方面抑制。

3 結語

通過化學修飾成功制備得到了主體大分子CSCD和客體大分子Dex-Ibu，通過1H NMR驗證了其結構，兩種凝膠因子的取代度分別為9.8%和10.2%。之后，通過環(huán)糊精和布洛芬之間的主客體識別作用成功制備得到了超分子水凝膠，通過SEM觀測其具有孔徑大小均勻、分布規(guī)則的微觀孔洞結構，孔徑大小約20 μm。

流變學測試表明，兩種凝膠因子混合會快速形成水凝膠，并且其儲能模量（G′）大于損耗模量（G″），表現(xiàn)出凝膠的半固體性質(zhì)。

包裹于水凝膠內(nèi)部的布洛芬藥物可在酯酶的促進下快速釋放，而在不含有酯酶的環(huán)境中穩(wěn)定包裹于凝膠內(nèi)部，可起到穩(wěn)定的抗炎作用。

同時，水凝膠還能夠有效抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長，對于傷口的修復具有潛在的應用價值。

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Construction of Supramolecular Hydrogel with Dual-Function Anti-Inflammation Activities：Morphology，Properties and Performance

XU Jia1，2，SHI Yu2，CHEN Jingxiao2，CHEN Jinghua*2
（1.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Jiangnan University（Wuxi 4th People's Hospital），Wuxi 214062，China；2.School of Pharmaceutical Science，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

A supramolecular hydrogel with dual function of anti-inflammation activities was prepared from chitosan-β-cyclodextrin and dextranmodified with a nonsteroidal anti-inflammatory drug（ibuprofen）self-assembled via a guest-host inclusion interaction.The hydrogel with uniform porous structure was observed under scanning electron microscope.Ibuprofen could be quickly released with esterase added and stays stable without esterase.In addition，the hydrogel has great potential of clinical application in wound healing since it possesses efficient anti-microbial and antiinflammation activities.

hydrogel，anti-inflammation，antimicrobial，ibuprofen，chitosan

R 944.9

A

1673—1689（2015）06—0640—06

2014-06-30

教育部高等學校博士學科點專項科研基金項目（20110093110008）

徐佳（1981-），女，江蘇無錫人，主管藥師，主要從事藥物制劑研究.E-mail：xujiajswx@126.com