張?jiān)?張光謀

(1.新鄉(xiāng)市婦幼保健院婦產(chǎn)科 河南 新鄉(xiāng) 453000;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院 河南新鄉(xiāng) 453003)

反復(fù)自然流產(chǎn)是指連續(xù)兩次懷孕在同一妊娠周內(nèi) 發(fā)生自然流產(chǎn)的現(xiàn)象，婦產(chǎn)科較常見(jiàn)，又稱習(xí)慣性流產(chǎn)。造成反復(fù)自然流產(chǎn)的病因復(fù)雜，有免疫因素、遺傳因素、感染因素、內(nèi)分泌因素、解剖因素等。對(duì)于遺傳性因素，臨床上主要是進(jìn)行染色體核型分析，分析其是否與正常核型一致。染色體異常除了造成個(gè)體先天性多發(fā)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下外，反復(fù)自然流產(chǎn)也是染色體異常的直接后果[1]?，F(xiàn)將發(fā)生反復(fù)自然流產(chǎn)的272對(duì)夫婦進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞染色體檢查，核型分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 272對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)夫婦來(lái)自新鄉(xiāng)市婦幼保健院遺傳優(yōu)生門(mén)診和婦產(chǎn)科，其中男性年齡為22～41歲，平均(31.0±2.3)歲;女性年齡為20～38歲，平均(30.0±2.5)歲。就診原因?yàn)橹辽?次反復(fù)自然流產(chǎn)或胚胎停止發(fā)育。

1.2 檢測(cè)方法 采集肘部靜脈血，37℃恒溫培養(yǎng)，常規(guī)方法制備染色體標(biāo)本，胰蛋白酶法制備G顯帶標(biāo)本，每例患者計(jì)數(shù)20個(gè)核型進(jìn)行分析，對(duì)異常核型加大計(jì)數(shù)到50個(gè)中期分裂相，油鏡下常規(guī)分析3個(gè)G帶核型。

2 結(jié)果

通過(guò)染色體核型分析發(fā)現(xiàn)，544例(272對(duì)夫婦)反復(fù)自然流產(chǎn)患者中染色體異常核型31例，檢出率為5.70%。其中羅氏易位10例，檢出率1.84%，相互易位7例，檢出率1.29%，倒位5例，檢出率0.92%，常染色體多態(tài)變異3例，檢出率0.55%，Y染色體多態(tài)變異6例，檢出率1.10%。31例反復(fù)自然流產(chǎn)患者異常染色體核型見(jiàn)表1。

表1 31例染色體異常核型分類

3 討論

流行病學(xué)研究表明，染色體結(jié)構(gòu)畸變是引起反復(fù)自然流產(chǎn)的重要原因，染色體的平衡結(jié)構(gòu)畸變主要包括易位和倒位，具有平衡結(jié)構(gòu)畸變的個(gè)體本身無(wú)遺傳物質(zhì)的明顯增減，因此平衡易位或倒位攜帶者本身無(wú)臨床癥狀，但在減數(shù)分裂過(guò)程中聯(lián)會(huì)時(shí)，由于同源染色體兩兩配對(duì)異常，會(huì)產(chǎn)生染色體異常的配子，受精作用后形成的受精卵常為染色體部分三體、部分單體和部分重復(fù)從而引起胚胎死亡，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。目前發(fā)現(xiàn)染色體平衡結(jié)構(gòu)畸變攜帶者約1 600多種，幾乎涉及人類所有染色體及其區(qū)帶，生育過(guò)程中常表現(xiàn)為不孕、不育、反復(fù)自然流產(chǎn)、死胎或生育畸形兒等。文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)染色體異常的發(fā)生率為0.47%，在早期流產(chǎn)患者中約7%是由于染色體平衡易位所致[2]。本研究中反復(fù)自然流產(chǎn)夫婦544例，異常核型31例，檢出率5.70%。與文獻(xiàn)報(bào)道[3]基本一致。這說(shuō)明染色體異常是導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)的主要原因之一。

3.1 平衡易位與反復(fù)自然流產(chǎn) 染色體平衡易位有羅氏易位、相互易位、復(fù)雜易位和單方易位等，最常見(jiàn)的平衡易位是羅氏易位和相互易位。本研究染色體平衡易位有羅氏易位10例，檢出率1.84%，均表現(xiàn)出2次以上自然流產(chǎn)或死胎，常見(jiàn)的羅氏易位是13/14和D/G易位，本研究中2例13/14易位雖然表現(xiàn)為多次流產(chǎn)，但仍有正常胎兒或羅氏易位攜帶者出生。13/21易位和14/21易位雖然表現(xiàn)為多次流產(chǎn)，還有死胎現(xiàn)象，但這些攜帶者仍有正常胎兒或羅氏易位攜帶者出生，甚至有21三體患者出生，因此對(duì)于這些夫婦在懷孕后應(yīng)及時(shí)做產(chǎn)前診斷。本研究中還發(fā)現(xiàn)1例21/21易位攜帶者，該患者生育過(guò)程中要么出生21單體(流產(chǎn))，要么出生21三體，不能生育正常的孩子，可以考慮人工助孕實(shí)現(xiàn)生育目的。本研究中發(fā)現(xiàn)7例相互易位攜帶者，檢出率為1.29%，相互易位攜帶者在產(chǎn)生配子的過(guò)程中染色體會(huì)形成四射體的聯(lián)會(huì)特征，最終會(huì)產(chǎn)生18種類型的配子，1種正常，1種相互易位，其余16種都是不平衡的，將導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)、死胎或分娩出畸形兒，因此對(duì)相互易位攜帶者應(yīng)及時(shí)檢查，懷孕后進(jìn)行產(chǎn)前染色體檢查，避免畸形兒的出生。

3.2 倒位與反復(fù)自然流產(chǎn) 染色體倒位有臂內(nèi)倒位和臂間倒位，具有倒位染色體的個(gè)體在產(chǎn)生配子的過(guò)程中會(huì)形成染色體倒位環(huán)，產(chǎn)生的配子會(huì)出現(xiàn)部分重復(fù)或缺失，臨床上表現(xiàn)為不孕不育和早期流產(chǎn)，但仍有正常胎兒或倒位攜帶者出生[4]。本研究中倒位攜帶者5例，檢出率0.92%，并且集中表現(xiàn)為9號(hào)染色體臂間倒位，與文獻(xiàn)報(bào)道[5]一致，推測(cè)9號(hào)染色體容易受到內(nèi)外因素影響而發(fā)生倒位，且9號(hào)染色體臂間倒位是造成反復(fù)自然流產(chǎn)的另一原因。

3.3 染色體多態(tài)與反復(fù)自然流產(chǎn) 染色體多態(tài)性也稱異態(tài)性，是指不同個(gè)體間染色體結(jié)構(gòu)和染色體著色強(qiáng)度存在微小而恒定的差異，這種差異的傳遞符合孟德?tīng)柖?。染色體多態(tài)性主要表現(xiàn)為含有高度重復(fù)DNA的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)的變異，主要集中分布于著絲粒、端粒、隨體、次縊痕和Y染色體長(zhǎng)臂。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為這些變異是非病理性的，不會(huì)引起表型效應(yīng)，但現(xiàn)在越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種多態(tài)性有臨床效應(yīng)，與某些疾病有聯(lián)系[6]。本研究發(fā)現(xiàn)3例9、16號(hào)染色體次縊痕異染色質(zhì)變異，9、16號(hào)染色體次縊痕異染色質(zhì)區(qū)是容易受到內(nèi)外因素影響而發(fā)生自發(fā)和誘發(fā)斷裂的部位[7]，由于變異的位置是異染色質(zhì)，因此該變異不影響個(gè)體本身的表型，但在減數(shù)分裂時(shí)可能由于同源染色體的聯(lián)會(huì)異常，產(chǎn)生不平衡配子導(dǎo)致胎兒染色體異常而流產(chǎn)。

本研究檢出Y染色體多態(tài)變異6例，6例核型46，XYqH+均有弱精癥從而表現(xiàn)為反復(fù)自然流產(chǎn)。有學(xué)者認(rèn)為YqH+具有多態(tài)性，Y染色體長(zhǎng)臂異染色質(zhì)區(qū)DNA序列的重復(fù)復(fù)制會(huì)影響其他基因的表達(dá)，從而影響精子分化和胚胎發(fā)育[8]，或是因?yàn)閅染色體異染色質(zhì)區(qū)的變異可能導(dǎo)致受精卵在有絲分裂時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤，從而影響胚胎分化，導(dǎo)致胚胎早期發(fā)育異常而出現(xiàn)流產(chǎn)或停止發(fā)育等不良后果。

總之，染色體異常對(duì)人類造成的危害巨大，臨床上發(fā)現(xiàn)不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)或死胎等夫婦，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行染色體檢查和核型分析，對(duì)指導(dǎo)其生育和防止遺傳病患兒的出生十分必要。

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