王琳，田建立，李岱，馮淑芝，任美書

循證醫(yī)學(xué)

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與NAFLD關(guān)系的Meta分析

王琳，田建立△，李岱，馮淑芝，任美書

目的評價睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（SAHS）與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的相關(guān)性。方法檢索Web of science、EMbase、Pubmed、SpringerLink、EBSCO數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)全文、重慶維普中文科技期刊全文、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的有關(guān)SAHS與NAFLD關(guān)系的病例-對照研究，由2名評價員獨(dú)立對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，利用RevMan 5.1和Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇。Meta分析結(jié)果顯示SAHS患者與非SAHS患者相比存在NAFLD的危險增加（RR=2.82，95%CI：2.03～3.92，P＜0.01）；SAHS患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（SMD=0.53，95%CI：0.02～1.05，P＜0.05）；在SAHS患者中，重度NAFLD患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）較輕度NAFLD者升高（SMD=1.42，95%CI：0.12～2.72，P＜0.05）。結(jié)論SAHS患者患NAFLD的風(fēng)險增加，NAFLD的嚴(yán)重程度隨間歇低氧嚴(yán)重程度的增加而增加。

睡眠呼吸暫停綜合征；脂肪肝；轉(zhuǎn)氨酶類；Meta分析；非酒精性脂肪性肝病；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（SAHS）是一種具有潛在危險的常見病。SAHS不僅發(fā)病率高，而且可引起心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害［1-2］。近年的臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示肝臟也是受累器官之一，肝損傷主要表現(xiàn)為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver dis?ease，NAFLD）組織學(xué)特征［3-5］。SAHS已被認(rèn)為是臨床慢性肝病病因之一。然而SAHS患者的NAFLD患病率尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，對丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的影響如何，以及SAHS患者肝損傷的嚴(yán)重程度與SAHS嚴(yán)重程度指標(biāo)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）之間的關(guān)系，各家報道不一，結(jié)果并不完全一致。本研究對國內(nèi)外的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，從而綜合評價SAHS與NAFLD之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略中文檢索詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、睡眠呼吸暫停、慢性間歇低氧、低氧、非酒精性脂肪性肝病、肝酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、肝硬化。英文檢索詞：chronic intermittent hypoxemia，obstructive sleep apnea，OSAS，sleep apnoea，sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS，NASH，NAFLD，non-alcohol?ic steatohepatitis，nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver，liv?er fat，liver enzymes，alanine aminotransferase，aspartate amino?transferase，ALT，AST，severity of liver disease，fibrosis。檢索數(shù)據(jù)庫包括：Web of Science、EMbase、Pubmed、SpringerLink、EBSCO英文數(shù)據(jù)庫，中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)（CNKI）全文、重慶維普（VIP）中文科技期刊全文、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究設(shè)計(jì)合理，研究目的明確、統(tǒng)計(jì)方法正確。（2）患者通過多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）或24 h血氧監(jiān)測確診SAHS；NAFLD診斷通過肝組織活檢或影像學(xué)檢查（包括超聲、磁共振）或肝酶升高。同時排除其他原因引起的肝臟病變。（3）SAHS患者進(jìn)行PSG檢查后6個月內(nèi)進(jìn)行肝臟病評估，評估前均未予任何治療。（4）發(fā)表語種限制為中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）動物實(shí)驗(yàn)、病例報道和綜述類文獻(xiàn)。（2）病例數(shù)少于10例。（3）SAHS診斷不是通過PSG或24 h血氧監(jiān)測，大量飲酒、病毒性肝炎等其他原因引起的肝臟疾病。（4）重復(fù)報道，質(zhì)量較差，研究類型不符及信息太少，缺乏數(shù)據(jù)等無法利用的研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及資料提取由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏資料的通過電話或信件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取資料主要包括：（1）一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源。（2）研究特征。研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施。（3）結(jié)局測量指標(biāo)。方法同1.2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法按照薈萃分析的要求進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，對二分類資料用相對危險度（relative risk，RR）進(jìn)行評估，對連續(xù)性變量通過計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（Satndardised mean difference，SMD）和95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行評估。并行異質(zhì)性檢驗(yàn)，定義χ2檢驗(yàn)P＜0.1及I2＞50%為存在明顯異質(zhì)性。對同質(zhì)者用固定效應(yīng)模型分析，異質(zhì)者用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并分析異質(zhì)來源。使用RevMan 5.1及Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。對發(fā)表偏倚采用RevMan繪制漏斗圖及Egger、Begg檢驗(yàn)進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索共檢索到130篇文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)摘要并對部分文獻(xiàn)全文的閱讀，剔除動物實(shí)驗(yàn)91篇，綜述10篇，病例報道10篇，無對照組5篇，SAHS診斷依據(jù)調(diào)查問卷1篇，診斷NAFLD前給予間斷氣道正壓通氣治療SAHS 2篇，最終選定11篇［6-16］，發(fā)表時間為2005—2014年，納入的研究中觀察的對象來自多個國家、多個種族，包括病理性肥胖的人群、非肥胖人群、兒童及老年人，見表1。

Tab.1 Characteristics of included literature表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 SAHS患者同時存在NAFLD的RR納入5項(xiàng)研究［6-8，15-16］，包括1 039例患者，其中SAHS組704例，非SAHS組335例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示SAHS組NAFLD發(fā)生率高于非SAHS組（RR= 2.82，95%CI：2.03～3.92，P＜0.01），見圖1。

2.2.2 SAHS與非SAHS患者間血ALT、AST的差異納入7項(xiàng)研究［6-7，9-12，15］，包括1 062例患者，其中SAHS組694例，非SAHS組368例。ALT、AST分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大（I2分別為91%、93%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示SAHS組ALT升高（SMD=0.53，95%CI：0.02～1.05，P＜0.05），見圖2。AST變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.24，95%CI：-0.31～0.78，P＞0.05），見圖3。異質(zhì)性來源可能為所納入的研究選取的研究人群不同。

2.2.3 SAHS患者肝損傷嚴(yán)重程度與AHI間的關(guān)系納入4項(xiàng)研究［7，12-14］，共534例患者，均經(jīng)過肝活檢，根據(jù)病理結(jié)果分為重度和輕度肝損傷，重度肝損傷患者300例，輕度肝損傷者234例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性較大（I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，肝損傷較重者AHI偏高（SMD=1.42，95%CI：0.12～2.72，P＜0.05），見圖4。異質(zhì)性來源可能為所納入的研究選取的研究人群不同。

2.3 發(fā)表偏倚評估在Revman中漏斗圖基本對稱。Begg檢驗(yàn)Z值分別為0.73、0、0、1.02（均P＞0.05）。Egger檢驗(yàn)重復(fù)測試t值分別為1.30、0.16、0.21、1.38（均P＞0.05）。均提示無顯著發(fā)表偏倚。

Fig.1 Forest plot of the relative risk of NAFLD in SAHS patients圖1 SAHS患者合并NAFLD的相對危險度

Fig.2 Comparison of forest plot of ALT between SAHS and non-SAHS groups圖2 SAHS與非SAHS患者血ALT水平比較

Fig.3 Comparison of forest plot of AST between SAHS and non-SAHS groups圖3 SAHS與非SAHS患者血AST水平比較

Fig.4 Comparison of forest plot of AHI between severe NAFLD and mild NAFLD groups圖4 輕度NAFLD患者與重度NAFLD患者AHI比較

3 討論

近年來人們逐漸認(rèn)識到SAHS與NAFLD之間可能存在著聯(lián)系，一方面，SAHS與NAFLD之間存在許多共同危險因素，與肥胖、增齡、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓等因素關(guān)系密切，兩者有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)——胰島素抵抗［5，17-19］；另一方面，目前越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究顯示，SAHS及其特征性的慢性間歇低氧可以促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，而且這種促進(jìn)作用并不依賴于肥胖［10，20］。然而，正是由于SAHS與NAFLD之間存在許多共同危險因素，兩者之間的因果關(guān)系受到質(zhì)疑。目前已發(fā)表的關(guān)于SAHS患者NAFLD患病情況的研究多是小樣本的臨床病例對照研究，尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。

肝酶異常也與SAHS有關(guān)，但目前還頗具爭議，主要是因?yàn)槠渑c肝臟酶的這種相關(guān)性只出現(xiàn)在部分個體而不是所有的研究對象中，有些研究中SAHS患者肝酶增高［6-7］，但有些研究中SAHS與非SAHS之間肝酶無差異［8-10，21］。有研究顯示SAHS是肝酶增高的危險因素，肝酶增高與SAHS嚴(yán)重程度、夜間低氧程度密切相關(guān)，且與體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)［8，20］。細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)慢性間歇低氧增加肝臟三酰甘油的聚積、壞死性炎癥和纖維化［18］。Savransky等［20］的動物實(shí)驗(yàn)提示無論是否有肝病基礎(chǔ)存在，慢性間歇低氧均可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，慢性間歇低氧是促使非肥胖模型鼠從肝脂肪變性向脂肪性肝炎進(jìn)展的因素。

本研究存在一定的局限性，入選的研究多為肥胖需要手術(shù)的患者，這些患者中NAFLD、SAHS的患病率及嚴(yán)重程度可能會較高，應(yīng)增加對非肥胖人群的研究。本研究中納入了肥胖患者、非肥胖的人群、老年人和兒童、單純對于肥胖女性人群的研究，這可能增加了研究的異質(zhì)性。此外，還需要收集更詳細(xì)的組織病理學(xué)資料，這對SAHS或者非SAHS的患者均非常重要。SAHS患者肝酶的升高能否作為肝損傷或肝代謝異常的指標(biāo)仍有待研究。

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（2015-01-15收稿2015-05-06修回）

（本文編輯李國琪）

Meta-analysis on the relationship between sleep apnea-hypopnea syndrome and liver injury

WANG Lin，TIAN Jianli△，LI Dai，F(xiàn)ENG Shuzhi，REN Meishu
Department of Geriatrics，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin Geriatrics Institute，Tianjin 300052，China△

ObjectiveTo provide an comprehensive evaluation of the correlation between sleep apnea hypopnea syn?drome（SAHS）and nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.MethodsThe various case-control studies on the relation?ship between SAHS and NAFLD were retrieved from all kinds of large-scale databases at home and abroad（including Web of science，EMbase，Pubmed，Springer Link，EBSCO Databases，CNKI，CQVIP，Wanfang Data）.The quality evaluation of in?cluded studies was made by two independent researchers.RevMan 5.1 and stata 12.0 software were used for meta-analysis. ResultsA total of 11 qualified documents were included in this study.Meta analysis showed that the relative risk of NAFLD was increased in SAHS patients than non-SAHS patients（RR=2.82，95%CI：2.03-3.92，P＜0.01）.The serum ala?nine aminotransferase（ALT）increased in SAHS patients（SMD=0.53，95%CI：0.02-1.05，P＜0.05）.Compared with non-SAHS patients，the apnea-hypopnea index（AHI）was significantly higher in SAHS patients combined with severe NAFLD than those combined with mild NAFLD（SMD=1.42，95%CI：0.12-2.72，P＜0.05）.ConclusionThe risk of NAFLD in?creases in SAHS patients.The severity of NAFLD is relatively higher with the severity of intermittent hypoxia.

sleep apnea syndromes；fatty liver；transaminases；meta-analysis；nonalcoholic fatty liver diseas；alanine transaminase；aspartate aminotransferase；sleep apnea hypopnea syndrome

R563

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.09.032

天津市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（11JCYBJC28300）；天津市衛(wèi)生局科技基金（2014KZ119）；衛(wèi)計(jì)委國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部，天津市老年病學(xué)研究所（郵編300052）

王琳（1980），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年病的研究

△通訊作者E-mail：tjltianjianli@126.com