溫斯健 胡彬 楊勵 宋昊 熊競舒 張韡 徐秀蓮 姜祎群 陳浩 曾學思 孫建方

隆突性皮膚纖維肉瘤50例臨床病理分析

溫斯健 胡彬 楊勵 宋昊 熊競舒 張韡 徐秀蓮 姜祎群 陳浩 曾學思 孫建方

目的探討隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）的診斷及鑒別診斷要點。方法回顧性分析中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所1998—2014年診治的50例DFSP患者的臨床表現(xiàn)、組織病理學、免疫組化特點及治療和預(yù)后。結(jié)果50例患者發(fā)病年齡（29.5±15.9）歲，平均病程9.6年。皮損位于軀干部33例，占66.0%；其次為四肢和頭頸部。典型皮損表現(xiàn)為，萎縮性斑片/斑塊13例，占26.0%；在此基礎(chǔ)上多發(fā)性大小不一結(jié)節(jié)30例，占60.0%；正常皮膚上單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)7例，占14.0%。組織病理學特征由單一編席樣或車輻狀排列的梭形細胞組成，呈浸潤性生長，腫瘤細胞表達CD34和波形蛋白。20例患者皮損切除后原位復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率43.5%，未見遠處轉(zhuǎn)移和死亡患者。結(jié)論DFSP皮損形態(tài)變化多樣，容易誤診，組織病理及免疫組化檢查可確診。DFSP切除后局部復(fù)發(fā)率高，可多次復(fù)發(fā)，但罕見淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。

皮膚腫瘤；皮膚纖維肉瘤；回顧性研究；神經(jīng)纖維瘤；纖維肉瘤；組織細胞瘤；脂肪肉瘤，黏液樣

隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種交界惡性/潛在低度惡性腫瘤，臨床中較為少見，容易誤診，為進一步認識本病的臨床特征及組織病理學特點，回顧性分析50例DFSP患者的臨床資料和組織病理學結(jié)果，并結(jié)合相關(guān)文獻探討其臨床病理學特點、診斷及鑒別診斷要點。

對象與方法

一、對象

50例患者為1998—2014年中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院門診及住院DFSP患者，具有完整、詳細的病情記錄。所有患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、皮損組織病理及免疫組化結(jié)果及復(fù)核確診。

二、方法

1．臨床病史及組織病理切片復(fù)核：收集病變的解剖位置和大小，表皮是否伴有萎縮，腫瘤的邊緣和基底，腫瘤的硬度等。光鏡下觀察所有HE切片，觀察瘤細胞的豐富程度，瘤細胞的排列和浸潤方式，核的異形性及病理性核分裂象等。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所病理科（溫斯健、宋昊、熊競舒、張韡、徐秀蓮、姜祎群、陳浩、曾學思、孫建方）；武漢市第一醫(yī)院皮膚科（胡彬）；陜西省人民醫(yī)院皮膚科（楊勵）

2．免疫組化標記：所有標本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片。所有抗體均采用EnVision兩步法進行標記。選用的抗體：CD34、波形蛋白、SMA、S100、結(jié)蛋白、CD68 和 Ki67，所有抗體均為即用型抗體（北京中杉金橋技術(shù)有限公司）。對50例DFSP皮損標本進行上述免疫指標檢測，均設(shè)陽性及陰性對照。

結(jié) 果

一、臨床資料

1.性別和年齡：50例DFSP患者中，男27例，女23例，男女比例為1.17∶1。就診時年齡（39.0±15.1）歲，發(fā)病年齡（29.5± 15.9）歲，就診時病程 5個月至60年，平均病程9.57年。

2.部位：皮損位于軀干部33例占66%，其中胸部13例、腰背部9例、肩部5例、腹部4例、腹股溝2例；其余17例為下肢7例、頸項部5例、上肢3例、面部1例、頭部1例。

3.臨床表現(xiàn)：萎縮性斑片或斑塊13例占26%（圖1A），在斑塊或斑片的基礎(chǔ)上多發(fā)性大小不一結(jié)節(jié)30例占60.0%（圖1B、1C）；皮損為正常皮膚上單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)7例（圖1D）。無明顯自覺癥狀者45例，自覺輕度疼痛者5例。就診時皮疹（1～10）cm×（1～8）cm，平均4.0 cm×2.9 cm。在早期診療過程中，曾誤診為硬斑病、瘢痕、硬斑病樣基底細胞癌、脂膜炎、斑狀萎縮、固定型藥疹、皮下脂肪萎縮、血管瘤、皮膚纖維瘤、脂肪瘤等。

4.治療和隨訪：50例患者均行皮損切除或擴大切除術(shù)，在我院擴大切除29例，切緣距腫瘤2 cm，深至皮下脂肪全層；21例患者在我院活檢明確診斷后回當?shù)蒯t(yī)院手術(shù)，切緣無法估計。50例患者中4例失訪，20例復(fù)發(fā)，其中1例3次復(fù)發(fā)，2例2次復(fù)發(fā)，17例1次復(fù)發(fā)，均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1例患者行X線胸片檢查，發(fā)現(xiàn)右下肺野多個散在、大小不一的結(jié)節(jié)狀、塊狀密度影，邊界清楚，不能除外轉(zhuǎn)移瘤，后轉(zhuǎn)院治療失訪。剔除失訪者，復(fù)發(fā)率為43.5%。29例在我院手術(shù)治療的患者，失訪1例，復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率42.8%；21例回當?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療的患者，失訪3例，復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率44.4%。術(shù)后復(fù)發(fā)時間2個月至9年不等。術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)者14例，超過1年復(fù)發(fā)者6例。

圖1 患者臨床表現(xiàn) 1A：左鎖骨上方萎縮性斑塊，3 cm×4cm；1B：左肩部5 cm×4 cm萎縮性暗紅斑，其上可見兩個大小不一紅色結(jié)節(jié)，表面光滑，質(zhì)硬；1C：左下腹8 cm×8 cm萎縮性暗紅斑，表面可見瘢痕樣不規(guī)則淡紅色斑塊及一約3 cm×4 cm淡紅色結(jié)節(jié)；1D：腰部單發(fā)結(jié)節(jié)，未見萎縮性皮損

二、組織學改變

50例DFSP以經(jīng)典型（圖2A）為主：顯微鏡下觀察，腫瘤位于真皮層，腫瘤上方表皮常萎縮，少數(shù)可見輕中度棘層肥厚，表真皮之間有少量正常纖維間隔（境界帶）。病變無界限，在真皮內(nèi)呈席紋狀排列，累及皮下脂肪時，分割單個脂肪細胞，形成特征性的蜂窩狀排列（圖2B），有些病變可侵及筋膜甚至肌肉，遠超臨床上表現(xiàn)出來的邊界；腫瘤細胞形態(tài)單一，短胖梭形，細胞濃染，異形性低，幾乎無核分裂象。

除典型/普通型外，本組有2例黏液型DFSP，瘤細胞間間隙增大，出現(xiàn)黏液樣區(qū)域（圖2C）。13例萎縮性DFSP（圖2D），表皮萎縮或正常，腫瘤細胞在真皮淺層數(shù)目較少，排列稍稀疏，呈波浪狀排列，平行于表皮，在真皮下部呈席紋狀、車幅狀、編織狀排列，并可見腫瘤細胞侵犯皮下脂肪，分割脂肪細胞。3例為色素型DFSP，黑素細胞不規(guī)則分布于瘤細胞之間（圖2E），黑素細胞有樹突狀胞質(zhì)，大于周圍瘤細胞。2例伴有纖維肉瘤變區(qū)域（DFSP-FS），不超過腫瘤的10%，表現(xiàn)為瘤細胞豐富，異形明顯，瘤細胞排列成魚骨狀或人字形（圖2F），核分裂象易見，圖像與周圍DFSP明顯不同，兩者逐漸過渡，或分界清楚。肌樣/肌成纖維細胞性分化的DFSP 1例（圖2G），伴有腦膜上皮樣漩渦的DFSP 1例（圖2H），還有1例局部出現(xiàn)類似巨細胞成纖維細胞瘤改變。

三、免疫組化

圖2 患者皮損組織病理表現(xiàn)（HE×200） 2A：瘤細胞排列成車輻狀或席紋狀結(jié)構(gòu)；2B：腫瘤累及皮下脂肪時，分割單個脂肪細胞，形成特征性的蜂窩狀排列（箭頭示被分割的脂肪）；2C：黏液樣區(qū)（左上角可見黏液性區(qū)域，箭頭所示；右下角見腫瘤呈典型席紋狀排列；2D：萎縮型腫瘤細胞在真皮淺層數(shù)目較少，排列稍稀疏，呈波浪狀排列，平行于表皮，箭頭所示；2E：色素型，箭頭示不規(guī)則分布于瘤細胞間的黑素細胞；2F：纖維肉瘤變瘤細胞排列成魚骨狀或人字形，伴細胞異形（箭頭）；2G：肌樣/肌成纖維細胞性分化區(qū)域（箭頭）；2H：伴有腦膜上皮樣漩渦的區(qū)域（箭頭）

50例DFSP患者免疫組化表達情況：腫瘤細胞CD34全部陽性表達，CD34定位于細胞膜上，部分在細胞質(zhì)內(nèi)，黏液變性區(qū)表達弱或不表達；波形蛋白全部強陽性表達；S100和SMA個別散在陽性表達，結(jié)蛋白、CD68和Ki67均陰性表達。色素性DFSP腫瘤內(nèi)黑素細胞表達S100和HMB45；伴有纖維肉瘤變的DFSP在纖維肉瘤變的區(qū)域CD34陰性表達；肌樣/肌成纖維細胞性分化的DFSP在分化區(qū)域SMA和結(jié)蛋白陽性表達。

討 論

DFSP臨床少見，發(fā)生率約占所有惡性腫瘤的0.1%，占所有軟組織肉瘤的1%［1］。DFSP可發(fā)生于任何年齡，但常發(fā)生于20～50歲成年人，男性稍多見。本組50例患者男女比例為1.17∶1，有2例為先天性DFSP患者；發(fā)生于軀干部位33例占66.0%，集中于胸、肩、腰背、腹等處；四肢10例，頭頸部7例，與文獻報道類似［2-3］。有報道指出，DFSP 位于四肢末端者少見［3-4］，本組病例發(fā)生于上肢3例，上臂2例，左前臂靠肘關(guān)節(jié)處1例；下肢7例，大腿3例，膝關(guān)節(jié)周圍3例，小腿1例，分布于四肢的近端多見，四肢末端少見，無1例發(fā)生于手足部位。

DFSP最初表現(xiàn)為無癥狀的萎縮性、硬化的紫色、藍紅色或褐色的斑片或斑塊；隨著病程進展（時間長短不一，短則數(shù)月，長則數(shù)十年），在斑片或斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)直徑大小不一（一般為2～5 cm，少數(shù)可達20 cm）的多發(fā)硬性結(jié)節(jié)。少數(shù)情況下，DFSP發(fā)病即表現(xiàn)為單發(fā)的結(jié)節(jié)。本組患者表現(xiàn)為萎縮性斑片或斑塊者13例，在斑塊或斑片的基礎(chǔ)上多發(fā)性大小不一結(jié)節(jié)者30例；正常皮膚上單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)者7例，符合DFSP皮損的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。此病臨床少見，臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足，特別是皮損表現(xiàn)為萎縮性皮損的或者單發(fā)結(jié)節(jié)的時候，臨床極易誤診［5］，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對此病的認識，及時行病理檢查，減少不必要的誤診。

DFSP主要依靠典型的組織學形態(tài)和免疫組化等確診。顯微鏡下觀察，腫瘤位于真皮層，腫瘤上方表皮常萎縮，表真皮之間有少量正常纖維間隔。早期斑塊或斑片狀病變的特點是細胞密度少，增生的細長梭形細胞排列成長束狀，與皮面平行，細胞分散于細的膠原纖維束之間，浸潤至皮下組織，常呈多層狀。隨著腫瘤發(fā)展至結(jié)節(jié)期，細胞成分增多，細胞排列呈編席樣或車輻狀，細胞濃染，異形性低，幾乎無核分裂象，病變無界限，在真皮和皮下組織內(nèi)呈蟹爪樣浸潤性生長，累及皮下形成特征性的蜂窩狀模式。免疫組化上，CD34和波形蛋白陽性表達［6］。DFSP的臨床和組織學亞型主要有6種，即色素型、黏液型、萎縮型、纖維肉瘤型、顆粒細胞型和伴有巨細胞成纖維細胞瘤樣區(qū)域的DFSP［7］。本組病例中除了顆粒細胞亞型以外，其他幾種亞型均可見到，此外尚有個別少見亞型，如肌樣/肌成纖維細胞性分化的DFSP和伴有腦膜上皮樣漩渦的DFSP等。DFSP主要需和以下病變相區(qū)別：①皮膚纖維組織細胞瘤：通常腫塊體積＜1 cm，病變局限，表皮突常增生伴有基底層色素增加，腫瘤范圍常局限于淺部真皮，沒有DFSP的浸潤性生長方式，細胞成分多樣，常有大量泡沫細胞、炎癥細胞及多核巨細胞的出現(xiàn)，可伴有出血或假血竇樣改變，且陽性表達CD68和Ⅷa，陰性表達CD34可與DFSP鑒別；②神經(jīng)纖維瘤：萎縮型DFSP淺層細胞平行于表皮，呈波浪狀稀疏排列，需要與神經(jīng)纖維瘤相鑒別，后者臨床常表現(xiàn)為多發(fā)的質(zhì)軟結(jié)節(jié)，組織學瘤細胞核呈波浪狀，背景較疏松，無核分裂象，還可見到較多肥大細胞，腫瘤細胞陽性表達S100，與DFSP明顯不同；③黏液樣脂肪肉瘤：應(yīng)與黏液型DFSP鑒別，前者位于深部軟組織，瘤細胞成星形或梭型，不形成席紋狀結(jié)構(gòu)，并見脂母細胞，間質(zhì)內(nèi)見豐富的叢狀（枝芽狀）毛細血管；而黏液型DFSP病變表淺，仔細觀察可見特征性的席紋狀結(jié)構(gòu)，無脂母細胞；④纖維肉瘤，多位于肢體深部組織，瘤細胞異形性明顯，核分裂象易見，瘤細胞呈特征性的“人字型”或“魚骨型”排列，沒有或少見典型席紋狀或車輻狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞不表達CD34，有助于和本病鑒別。此外還需與結(jié)節(jié)性筋膜炎、惡性纖維組織細胞瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤等鑒別。最佳的活檢標本應(yīng)包括足夠的皮下脂肪組織，根據(jù)普通病理和免疫組化可以作出最終診斷。

DFSP的標準治療方式是局部擴大切除，外科切緣通常要求為2～3 cm［8］。Mohs外科手術(shù)以及改良Mohs手術(shù)具有高治愈率和手術(shù)創(chuàng)面較小兩大優(yōu)勢［9］。DFSP對放療敏感，對于手術(shù)切除范圍不夠的、顯微鏡下有殘留且再次手術(shù)有困難的、具有較高局部復(fù)發(fā)率的、顯微鏡下無殘留但皮損太大的DFSP患者推薦進行放療［10］。導(dǎo)致DFSP發(fā)生的關(guān)鍵是染色體17和22重排，形成超數(shù)環(huán)狀染色體［r（17；22）］或轉(zhuǎn)位染色體［t（17；22）］，從而導(dǎo)致染色體PDGFB和Col1A1基因融合。這種特征性的染色體重排引起PDGFB基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，功能性的PDGFB異常表達并激活其受體，引起細胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［11］。PDGFB受體可以被酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼阻滯。因此，生物制劑方面目前已批準伊馬替尼用于治療存在染色體17和22重排的不可切除和（或）轉(zhuǎn)移和（或）復(fù)發(fā)性 DFSP患者［12］。本組所有患者均行皮損切除或擴大切除術(shù)，部分患者在我院活檢明確診斷后回當?shù)蒯t(yī)院手術(shù)，切緣無法估計。隨訪50例患者，有4例失訪，復(fù)發(fā)者20例，復(fù)發(fā)率為43.5%，術(shù)后復(fù)發(fā)時間2個月至9年不等，有14例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，建議密切隨訪，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，及時擴大切除。

綜上所述，DFSP是一種交界惡性/潛在低度惡性纖維組織細胞腫瘤，通常生長較慢，局部復(fù)發(fā)率較高，而遠處轉(zhuǎn)移率較低。DFSP臨床少見，形態(tài)變化多樣，容易誤診，及時行組織病理及免疫組化檢查可確診。DFSP切除后局部復(fù)發(fā)率高，可多次復(fù)發(fā)，但罕見淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。

［1］Llombart B,Serra-Guillen C,Monteagudo C,et al.Dermatofibrosarcomaprotuberans:acomprehensivereviewandupdateondiagnosis and management［J］.Semin Diagn Pathol,2013,30（1）:13-28.

［2］Chang CK,Jacobs IA,Salti GI.Outcomes of surgery for dermatofibrosarcomaprotuberans［J］.EurJSurgOncol,2004,30（3）:341-345.

［3］Paradisi A,Abeni D,Rusciani A,et al.Dermatofibrosarcoma protuberans:wide local excision vs.Mohs micrographic surgery［J］.Cancer Treat Rev,2008,34（8）:728-736.

［4］ Llombart B,Sanmartín O,López-Guerrero JA.Dermatofibrosarcomaprotuberanteenlainfancia［J］.Piel,2006,21（9）:435-441.

［5］Tsai YJ,Lin PY,Chew KY,et al.Dermatofibrosarcoma protuberans in children and adolescents:Clinical presentation,histology,treatment,and review of the literature［J］.J Plast Reconstr Aesthet Surg,2014,67（9）:1222-1229.

［6］Aiba S,Tabata N,Ishii H,et al.Dermatofibrosarcoma protuberans is a unique fibrohistiocytic tumour expressing CD34 ［J］.Br J Dermatol,1992,127（2）:79-84.

［7］陳浩,薛燕寧,王焱,等.萎縮型隆突性皮膚纖維肉瘤二例［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（7）:465-467.

［8］Kimmel Z,Ratner D,Kim JY,et al.Peripheral excision margins for dermatofibrosarcoma protuberans:a meta-analysis of spatial data［J］.Ann Surg Oncol,2007,14（7）:2113-2120.

［9］Kallini JR,Khachemoune A.Dermatofibrosarcoma protuberans:is mohs surgery truly superior?And the success of tyrosine kinase inhibitors［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（12）:1474-1477.

［10］Mendenhall WM,Zlotecki RA,Scarborough MT.Dermatofibrosarcoma protuberans［J］.Cancer,2004,101（11）:2503-2508.

［11］Rutkowski P,Debiec-Rychter M,Nowecki Z,et al.Treatment of advanced dermatofibrosarcoma protuberans with imatinib mesylate with or without surgical resection ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（3）:264-270.

［12］Malhotra B,Schuetze SM.Dermatofibrosarcoma protruberans treatment with platelet-derived growth factor receptor inhibitor:a review of clinical trial results［J］.Curr Opin Oncol,2012,24（4）:419-424.

Clinical and pathological analysis of 50 patients with dermatofibrosarcoma protuberans

Wen Sijian*,Hu Bin,Yang Li,Song Hao,Xiong Jingshu,Zhang Wei,Xu Xiulian,Jiang Yiqun,Chen Hao,Zeng Xuesi,Sun Jianfang.*Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

ObjectiveTo investigate the diagnosis and differential diagnosis of dermatofibrosarcoma protuberans（DFSP）.MethodsTotally,50 patients with DFSP visiting the Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences from 1998 to 2014 were enrolled.The clinical manifestations,histopathological and immunohistochemical features,treatment and prognosis of DFSP were retrospectively reviewed.ResultsThe average age at onset of DFSP was（29.5±15.9）years in the 50 patients,with a mean disease duration of 9.57 years.Skin lesions most frequently occurred on the trunk（n=33,66.0%）,followed by the extremities,head and neck.DFSP was characterized by atrophic patches or plaques in 13 cases（26.0%）,multiple nodules varying in size and arising on atrophic plaques or patches in 30 cases（60.0%）,single or multiple nodules arising on normal skin in 7 cases（14.0%）.Histologically,the tumor consisted of uniform infiltrative spindle cells arranged in a storiform or cartwheel pattern.In addition,the tumor cells expressed CD34 and vimentin.Twenty patients experienced recurrence at the primary site after resection of skin lesions with a recurrence rate of 43.5%.No distant metastasis or death occurred in these patients.Conclusions DFSP usually has various skin manifestations,is easily misdiagnosed,and can be confirmed based on histopathological and immunohistochemical findings.Local recurrence of DFSP is common,and may occur for many times after surgical excision,but lymphatic and distant metastases are rare.

Skin neoplasms;Dermatofibrosarcoma;Retrospective studies;Neurofibroma;Fibrosarcoma;Histiocytoma;Liposarcoma,myxoid

s:Chen Hao,Email:ch76ch@163.com;Sun Jianfang,Email:Sunjf57@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.003

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項（BL2012003）

陳 浩 ，Email：ch76ch@163.com； 孫 建 方 ，Email：Sunjf57@163.com

2015-03-11）

（本文編輯：吳曉初）