張琴琴　何俊瑛　劉鑫　鄒月麗　劉亞娟　李媛媛　崔君昭　郭小肅　鄭明明　趙躍　卜暉

腦膜癌病94例臨床分析☆

張琴琴*何俊瑛*劉鑫*鄒月麗*劉亞娟*李媛媛*崔君昭*郭小肅*鄭明明*趙躍*卜暉*

目的總結(jié)腦膜癌病臨床特征，提高臨床醫(yī)師對本病的認識。方法 回顧性分析2003年2月至2015年5月就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院腦膜癌患者的臨床資料，包括性別、年齡、原發(fā)灶、臨床表現(xiàn)、腰穿結(jié)果、影像學表現(xiàn)及治療，并對部分患者進行隨訪，了解患者副反應(yīng)和生存期。結(jié)果 94例腦膜癌者中，男39例，女55例，中位年齡55歲；原發(fā)灶來源于肺癌42例，原發(fā)灶不明30例，胃癌10例，乳腺癌及黑色素瘤各3例，卵巢癌2例，胰腺癌、腮腺癌、盆腔畸胎瘤、腦膠質(zhì)瘤各1例；79例患者出現(xiàn)高顱壓的癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐；85例患者經(jīng)首次細胞學檢查確診為腦膜癌?。?5例患者行頭顱MRI平掃，其中顱內(nèi)異常信號（性質(zhì)不定）者20例，腦室擴張、腦積水者10例。40例患者行頭顱MRI增強掃描，28例患者示顱內(nèi)異常強化，其中19例患者出現(xiàn)腦膜強化；對部分患者進行隨訪，其中20例進行鞘內(nèi)化療患者的中位生存期是150 d（86～214d），但是1例患者出現(xiàn)骨髓抑制。24例未進行鞘內(nèi)化療患者的中位生存期是28d（11～45d），兩組的生存期有統(tǒng)計學差異（χ2= 23.929，P＜0.05）。結(jié)論 腦膜癌病多見于中老年人，原發(fā)灶以肺癌多見，臨床表現(xiàn)以高顱壓癥狀多見。腦脊液細胞學是診斷腦膜癌病的首選檢查方法，頭顱平掃、增強有助于診斷。鞘內(nèi)化療不良反應(yīng)較少，可提高患者中位生存期，是治療腦膜癌病的有效方法。

腦膜癌病 腦脊液細胞學 鞘內(nèi)化療

腦膜癌病，又稱癌性腦膜炎，是指惡性腫瘤彌漫性或多灶性播散至軟腦膜，以癌細胞選擇性浸潤軟腦膜為特點［1］。本病為癌癥晚期階段，病死率較高，預(yù)后較差。隨著影像學技術(shù)的不斷進步及腫瘤患者生存期的延長，腦膜癌的發(fā)病率逐年升高［2］。腦膜癌病臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性，易造成漏診、誤診。本研究通過對我院住院患者進行回顧性分析，總結(jié)臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識。

1　資料與方法

1.1一般資料以2003年2月至2015年5月就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院的腦膜癌患者為研究對象。入選標準：①明確的腫瘤病史及診療經(jīng)過；②臨床上新近出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；③典型的CT、MRI影像學表現(xiàn)；④腦脊液細胞學檢查陽性。凡具備①②項加上③或④項即可入選。排除標準：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成、蛛網(wǎng)膜下腔出血、格林巴利等其他疾病。

1.2方法查閱2003年2月至2015年5月就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院腦膜癌患者住院期間的病歷，包括性別、年齡、原發(fā)灶、臨床表現(xiàn)、腰穿結(jié)果、影像學表現(xiàn)及治療。并對部分患者進行回訪，了解患者的副反應(yīng)及生存期。

1.3判斷標準 臨床癥狀判斷：①高顱壓：頭痛、惡心、嘔吐等癥狀并經(jīng)首次腰穿測壓證實壓力＞180mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa）；②顱神經(jīng)受損：包括12對顱神經(jīng)受損，如視力下降、復(fù)視、面癱、聽力下降、吞咽困難等；③意識不清：包括意識水平（嗜睡、昏睡、昏迷）及內(nèi)容（譫妄、模糊）的改變；④抽搐：癇性發(fā)作，全面性發(fā)作、部分性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)；④肢體麻木、無力：查體發(fā)現(xiàn)不同程度的肌力下降或感覺障礙；⑤認知功能障礙：記憶力下降、智力減退、反應(yīng)遲鈍等。腦脊液細胞學陽性判定標準：腫瘤細胞大小不一、畸形怪狀；胞核偏大，核漿比例失調(diào)；核形態(tài)多變，有分葉、芽痕畸形怪狀等惡性征象；染色質(zhì)增多，顆粒粗糙嗜堿性；核分裂活躍，有異常的有絲分裂；胞漿可有色素顆粒或大的特殊空泡形成；核仁明顯，呈多形性，占染色質(zhì)大部分；核膜增厚，邊緣有鋸齒狀壓痕和磨損，有的近似裸核細胞；細胞與細胞間關(guān)系，排列不整，呈簇狀出現(xiàn)，細胞核大小不均一［3］。細胞學檢測經(jīng)兩位及以上經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行操作及報告結(jié)果。影像學判斷：腦膜增厚或伴有腦膜線形、結(jié)節(jié)樣或條索樣強化、腦膜彌漫性強化［4］。

1.4鞘內(nèi)化療方法 對接受治療的患者采用鞘內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤的方法。治療方案為誘導期：地塞米松5mg聯(lián)合甲氨蝶呤10mg，每周2次，共4周；鞏固期：地塞米松5mg聯(lián)合甲氨蝶呤10mg，每周1次，共4周；維持期：地塞米松5mg聯(lián)合甲氨蝶呤10mg，每月1次。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SSPS13.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，對計量資料采用統(tǒng)計描述。采用Kaplan-Meier法評估組間生存率并繪制生存曲線，Logrank檢驗對生存率差異進行檢驗。檢測水準α=0.05。

2　結(jié)果

2.1一般情況 共94例患者，其中男39例，女55例。年齡11～76歲，中位年齡55歲。腦膜癌病的發(fā)病年齡以中老年較常見。

原發(fā)灶以肺癌最常見，共42例；原發(fā)灶不明30例；胃癌10例；乳腺癌及黑色素瘤各3例；卵巢癌2例；胰腺癌、腮腺癌、盆腔畸胎瘤、腦膠質(zhì)瘤各1例。發(fā)病前發(fā)現(xiàn)腫瘤患者28例，其中自發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀小于1年14例。而66例患者以腦膜癌病的相關(guān)癥狀為主訴入院，能夠?qū)ふ业皆l(fā)灶的患者共36例，其中30例患者經(jīng)影像學或活檢證實原發(fā)灶為肺癌。

臨床表現(xiàn)以高顱壓最常見，共79例（84%），多表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐；顱神經(jīng)受損者42例（44.7%），多表現(xiàn)為復(fù)視，聽力、視力下降，面癱及吞咽困難；意識不清者26例（27.7%）；抽搐者25例（26.6%）；認知功能障礙、肢體無力及麻木者各5例（5.3%）。因此，腦膜病的臨床表現(xiàn)大致可分為腦癥狀、顱神經(jīng)癥狀及脊神經(jīng)癥狀，而腦癥狀及顱神經(jīng)癥狀較常見。

2.2腰穿結(jié)果腰椎穿刺術(shù)結(jié)果示不同程度的壓力增高，其中大于300mmH2O患者57例（60.6%）。常規(guī)檢查示細胞數(shù)增多者26例（27.8%）。生化檢查示葡萄糖下降者40例（42.6%），蛋白升高者57例（60.6%）。入院后首次細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞患者85例（90.4%），第2次發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞者5例，第3次發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞者3例，其中1例患者經(jīng)兩次細胞學檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，但核磁增強示廣泛腦膜強化，加之影像學證實患者存在肺癌，最終診斷為腦膜癌病。見圖1?？梢姡蠖鄶?shù)腦膜癌患者顱壓增高，蛋白升高，細胞數(shù)正常，近半數(shù)患者葡萄糖下降，多數(shù)患者經(jīng)首次細胞學檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。

圖1　腦膜癌患者的腦脊液細胞學表現(xiàn)，可見核大深染、染色質(zhì)粗糙、胞膜形態(tài)不規(guī)則的腫瘤細胞，其中A為腮腺癌來源，B為肺癌來源

2.3影像學表現(xiàn)75例患者行頭顱MRI平掃，主要表現(xiàn)為缺血性改變24例，顱內(nèi)異常信號（性質(zhì)不定）者20例，正常者18例；腦室擴張、腦積水者10例；海綿狀血管瘤2例；蛛網(wǎng)膜囊腫1例。其中，顱內(nèi)異常信號與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移相關(guān)；腦室擴張、腦積水與腦脊液流通性受阻相關(guān)；而缺血性改變、海綿狀血管瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫對于診斷腦膜癌病無特異性，只是伴發(fā)表現(xiàn)。40例患者行頭顱MRI增強掃描，28例患者示顱內(nèi)異常強化，其中出現(xiàn)腦膜強化者19例，形態(tài)可為斑片狀強化、也可為線形強化、也可融合成結(jié)節(jié)樣強化，腦膜強化對于診斷腦膜癌病具有特異性。21例患者行頭顱MRV檢查，13例患者示不同程度的顱內(nèi)靜脈竇管腔纖細、充盈缺損。

2.4鞘內(nèi)化療情況及生存分析 進行鞘內(nèi)化療的20例患者中，原發(fā)灶為乳腺癌、卵巢癌、腮腺癌、胃癌、黑色素瘤、盆腔畸胎瘤各1例，原發(fā)灶不明者5例，其余患者為肺癌。所有患者均采用上述標準的鞘內(nèi)化療方案。3例患者誘導期結(jié)束時死亡，1例患者鞏固期時死亡，其余患者均已進入維持期化療。20例患者的中位生存期是150d（86～214d），但是1例患者發(fā)生骨髓抑制。未進行鞘內(nèi)化療的24例患者的中位生存期是28d（11～45d），兩組的生存期有統(tǒng)計學差異（χ2=23.929，P＜0.05）。見圖2。

圖2　鞘內(nèi)注射組與非鞘內(nèi)注射組兩組生存率的比較結(jié)果

3　討論

惡性腫瘤是威脅人類健康的主要原因，其發(fā)病率逐年增加，相應(yīng)地腦膜癌病的發(fā)生率也隨之上升。本研究的目的通過對就診于我院的94例腦膜癌患者進行回顧性分析，提高臨床醫(yī)師對腦膜癌病的認識，做到早期診斷、早期治療，使患者獲益。

腦膜癌病是惡性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的特殊類型，是腫瘤患者嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)病。本病既可由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)腫瘤種植而引起，如成髓細胞瘤、室管膜瘤、松果體腫瘤；也可由其他系統(tǒng)的腫瘤轉(zhuǎn)移而發(fā)生，如肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤及胃腸道腫瘤等［4］。本文中共94例患者，其中42例來源于肺癌，所占比例最大，可能與肺癌的發(fā)生率較高或肺癌本身易發(fā)生轉(zhuǎn)移相關(guān)。腦膜癌的發(fā)生常發(fā)生于原發(fā)灶確診后數(shù)月至數(shù)年不等，但也有患者先確診為腦膜癌病，再通過一系列檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，甚至有些患者根本找不到原發(fā)灶。本文94例患者，其中28例患者病前有腫瘤病史，而66例患者以腦膜癌病的相關(guān)主訴入院，既往并無腫瘤病史，加之腦膜癌病相對較少見、臨床醫(yī)師缺乏對本病的認識，對于這部分患者臨床極易漏診、誤診。

本病多見于中老年人，急性或亞急性起病，大多數(shù)患者以頭痛、惡心嘔吐、視物模糊等高顱壓的癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，隨著病程的進展逐漸出現(xiàn)大腦半球、顱神經(jīng)及脊神經(jīng)受累的癥狀，如精神異常、性格改變、癲癇發(fā)作；復(fù)視、眼外肌麻痹、面癱、聽力及前庭功能障礙；肢體無力、頸背部疼痛、腰骶神經(jīng)痛、手套（襪套樣）感覺障礙等［5］。本文94例患者表現(xiàn)為腦癥狀、顱神經(jīng)癥狀及脊神經(jīng)癥狀，與文獻報道相一致。但應(yīng)注意的是，有時臨床表現(xiàn)不典型，而出現(xiàn)類似腦膜炎、腦血管病、靜脈竇血栓或慢性格林巴利的表現(xiàn)。

目前認為，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞是腦膜癌病診斷的金標準。研究顯示首次腰椎穿刺術(shù)檢查腦脊液陽性率為50%，3次以上檢查陽性率可提高至90%［6］。本研究中，首次腰穿發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞者85例，第2次發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞者5例，第3次發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞者3例，其中1例患者經(jīng)兩次細胞學檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。本研究中首次細胞學診斷腦膜癌病的陽性率達到90.4%，明顯高于文獻報道。為提高細胞學的敏感性應(yīng)盡可能做到：留取更多的腦脊液（＞10m L）；對標本進行快速處理；在神經(jīng)功能損害或影像學顯示異常等部位留取標本；重復(fù)送檢等［7］。

頭顱增強MRI為診斷腦膜癌的首選影像學檢查［8］。增強掃描主要表現(xiàn)為：①軟腦膜-蛛網(wǎng)膜下腔的彌漫性或結(jié)節(jié)性強化；②室管膜的彌漫性或結(jié)節(jié)性強化；③天幕不規(guī)則增厚強化；④交通性腦積水。本研究中，40例患者頭顱MRI增強掃描，28例患者示顱內(nèi)異常強化，其中19例患者出現(xiàn)腦膜強化，對于診斷腦膜癌病具有特異性。但是應(yīng)注意，顱內(nèi)其他疾病也可出現(xiàn)腦膜強化，如各種感染所致的腦膜炎、自發(fā)性低顱壓、頭顱外傷、腦部手術(shù)等。

目前腦膜癌病的治療尚無統(tǒng)一的指導原則，治療的目的是緩解患者的癥狀、提高生活質(zhì)量、延長患者的生命。治療方法包括手術(shù)、化療、放療等?；熡职ㄈ砘熀颓蕛?nèi)化療。鞘內(nèi)化療可使藥物繞過血腦屏障的限制而直接進入蛛網(wǎng)膜下腔［9］，目前認為鞘內(nèi)給予抗腫瘤藥物被認為是治療腦膜癌的可靠方法。甲氨蝶呤是最常用的鞘內(nèi)化療藥物之一，為葉酸類抗代謝藥物，特異性作用于細胞周期S期，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞合成。鞘內(nèi)化療常見的副作用有化學性蛛網(wǎng)膜炎、骨髓抑制等。為預(yù)防化學性蛛網(wǎng)膜炎，可在鞘內(nèi)化療的同時給予地塞米松。另外，鞘內(nèi)化療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)，當患者出現(xiàn)骨髓抑制時，應(yīng)暫停鞘內(nèi)化療，并給予針對性治療。本研究中，接受治療的患者均采用經(jīng)腰椎穿刺術(shù)的方式鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤聯(lián)合地塞米松，不良反應(yīng)少，僅1例出現(xiàn)骨髓抑制，并且與未接受治療的患者比較，其中位生存期明顯延長。

腦膜癌病屬于晚期惡性腫瘤，其預(yù)后較差，影響預(yù)后指標包括全身功能狀態(tài)、年齡、全身疾病的控制、病理分級、對鞘內(nèi)化療及全身化療的治療反應(yīng)等。未經(jīng)過治療的腦膜癌患者的中位生存期為6～8周，經(jīng)過治療的患者，其中位生存期為8～30周［10］?？傊?，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對本病的認識，做到早期診斷、早期治療，使患者獲益。

［1］管青山，張麗，王小珊，等.腦膜癌病的臨床特點［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2012，25（6）:461.

［2］Groves MD.Leptomeningeal disease［J］.Neurosurg Clin N Am，2011，22（1）:67-68.

［3］商瑞芹，劉志輝.腦膜癌病的研究進展［J］.癌癥進展，2010，8（5）:471-475.

［4］肖大和，王大有，鄧開鴻.腫瘤軟腦膜-蛛網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的CT、MRI診斷［J］.中華放射學雜志，1999，33（2）:85-88

［5］肖燕，唐冬良，江擁軍.腦膜癌病12例臨床分析［J］.新醫(yī)學，2004，35（2）:95.

［6］Martins SJ，Azevedo CR，Chinen LT，et al.Meningeal carcinomatosis in solid tumors［J］.Arq Neuropsiquiatr，2011，69（6）: 973-980.

［7］Beauchsne P.Intrathecal chemotherapy for treatment of leptomeningeal dissemination of metastatic tumours［J］.Lancet Oncol，2010，11（9）：871-879.

［8］王勇，高燁.腦膜癌病的診治進展［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2013，18（12）:760-61.

［9］Gwak HS，Lee SH，Park WS，et al.Recent advancements of treatment for leptomeningeal carcinomatosis［J］.J Korean Neurosurg Soc，2015，58（1）:1-8.

［10］Kak M，Nanda R，Ramsdale EE，et al.Treatment of leptomeningeal carcinomatosis:Current challenges and future opportunities［J］.Journal of Clinical Neuroscience，2015，22（4）:632-637.

Clinical analysis of 94 patients w ith meningeal carcinomatosis.

ZHANG Qinqin，HE Junying，LIU Xin，ZOUYueli，LIU Yajuan，，LI Yuanyuan，Cui Junzhao，Guo Xiaosu，Zheng Mingming，Zhao Yue，BU Hui.Department of Neurology，the second Hospital of Medical University，Shijiazhuang 050000，China.Tel：0311-66003711-211.

Objective To increase the awareness of meningeal carcinomatosis（MC）for clinical physician by summarizing the clinical features of MC.Methods The clinical data of MC patients who were admitted to the second hospital of hebei medical university from February，2003 to May，2015 were analyzed retrospectively，including gender，age，primary tumor，clinical manifestation，the results of lumbar puncture，imaging findings and treatment.We also followed up some patients to investigate the side effects and survival.Results A total of 94 patients was enrolled，including 39 male and 55 female and the median age was 55 years old.There were 42 cases with lung cancer，30 cases with unknown primary cause，10 cases with gastric cancer，3 cases with breast cancer or melanoma，2 cases with ovarian cancer，1 case with pancreatic cancer，1 case with parotid gland and 1 case with pelvic teratoma，or glioma.Seventy-nine patients presented with high cranial pressure，including headaches，nausea and vomiting.After admission，cerebrospinal fluid cytology examination detected the tumor cells and confirmed the diagnosis in 85 cases.Brain MRI scan showed intracranial abnormal signals that were not differentiable in 20 patients，and ventricular expansion or hydrocephalus in 10 patients.Forty patients received brain MRI enhancement scanning.Abnormal enhancement were present in 28 patients，including menin-geal enhancement in 19 patients.Among the patients on follow-up，20 patients were accepted intrathecal chemotherapy and the median survival was 150 days（86 days-214 days）.However，chemotherapy induced bone marrow suppression in one patients.The median survival was 28 days（11 days to 45 days）in 24 patients without intrathecal chemotherapy.The survival time of the two groups was statistically difference（χ2=23.929，P＜0.05）.Conclusion MC are more common in middle-aged and elderly people.lung cancer is the most common primary source of MC and high cranial pressure is one of the most common clinical manifestations.Cerebrospinal fluid cytology is the first choice for the diagnosis of MC and brain scan and enhanced scan are also helpful.Intrathecal chemotherapy can improve the patients survival，which is an effective and safe method for treatment of MC.

Meningeal carcinomatosis Cerebrospinal fluid cytolog Intrathecal chemotherapy

R742

A

2015-09-08）

（責任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.12.003

☆ 2014年度河北省醫(yī)學適用技術(shù)跟蹤項目

*河北醫(yī)科大學大學第二醫(yī)院（石家莊050000）