嚴(yán)彥，楊環(huán)文

（中國(guó)人民解放軍第一八零醫(yī)院肝病中心，福建泉州362000）

索拉非尼治療晚期肝癌40例療效評(píng)價(jià)

嚴(yán)彥，楊環(huán)文

（中國(guó)人民解放軍第一八零醫(yī)院肝病中心，福建泉州362000）

目的探討分子靶向抗腫瘤藥索拉非尼治療晚期肝癌的臨床療效及安全性。方法選擇醫(yī)院2013年1月至6月收治的晚期原發(fā)性肝癌患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組患者采用PIAF化療方案（順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶和人重組α-干擾素）化療方案，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合索拉非尼治療。結(jié)果對(duì)照組疾病控制率為52.50%，顯著低于觀察組的67.50%（P<0.05）。觀察組6個(gè)月以及1年生存率較對(duì)照組更高（P<0.05）。兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分均有改善，觀察組生存質(zhì)量評(píng)分明顯高于同期對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05）。結(jié)論索拉非尼治療晚期肝癌，能提高患者的1年生存率，改善肝功能，提高生存質(zhì)量，其藥品不良反應(yīng)多數(shù)程度較輕，且經(jīng)對(duì)癥治療可緩解，值得臨床推廣。

索拉非尼；分子靶向；晚期肝癌；藥品不良反應(yīng)

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的肝癌發(fā)病率全球最高［1］。肝癌主要類(lèi)型包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌以及兩者的混合型，而肝細(xì)胞癌的發(fā)病率占所有肝癌的90%以上，故多數(shù)肝癌就是指肝細(xì)胞癌。晚期肝癌患者無(wú)法接受手術(shù)治療，其治療多采用化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）或藥物控制，PIAF化療方案是目前臨床常用的化療方案［2］。近年來(lái)，分子靶向藥物越來(lái)越多地應(yīng)用于晚期肝癌患者的治療中，通過(guò)阻斷相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并抑制標(biāo)志物的表達(dá)調(diào)控，從而達(dá)到限制腫瘤進(jìn)展并抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的［3］。索拉非尼為新型分子靶向抗腫瘤藥，為多激酶抑制劑，能較好地抑制肝癌細(xì)胞增殖［4］。為進(jìn)一步探討索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者的臨床療效，筆者觀察了我院收治的晚期肝癌患者40例給予索拉非尼治療的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2013年1月至2014年1月收治的晚期肝癌患者80例，參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》并經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：可耐受手術(shù)或射頻消融及肝動(dòng)脈化療栓塞，但相應(yīng)治療后，患者病情發(fā)生進(jìn)展或者癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移；天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤正常上限的5倍；血小板計(jì)數(shù)>60×109/L；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.0×109/L；總膽紅素≤正常上限的1.5倍；血紅蛋白≥70 g/L；凝血酶原時(shí)間較正常延長(zhǎng)≤6 s；年齡50～70歲；預(yù)計(jì)生存期>12周；自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓難以控制；年齡<50歲或>70歲；1月內(nèi)有大手術(shù)；精神異常（和）或判斷能力異常；合并有代謝性疾病、內(nèi)分泌性疾病、自身免疫性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性疾病、結(jié)核、活動(dòng)性消化潰瘍疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染?。ɑ钴S期）；心臟功能≥Ⅱ級(jí)（和）或肝腎功能?chē)?yán)重不全；治療前2個(gè)月內(nèi)有胃腸道出血事件發(fā)生；對(duì)研究藥物過(guò)敏。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組中，男23例，女17例；年齡51～69歲，平均（59.31±2.25）歲；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)30例，B級(jí)10例；巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）B期23例，C期17例；乙型肝炎病史30例，丙型肝炎5例，無(wú)肝炎病史5例。觀察組中，男24例，女16例；年齡50～69歲，平均（59.23±3.15）歲；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)31例，B級(jí)9例；BCLC B期26例，C期14例；乙型肝炎病史33例，丙型肝炎4例，無(wú)肝炎病史3例。兩組患者一般資料比較，無(wú)明顯差異（P>0.05），具可比性。

1.2治療方法

對(duì)照組予PIAF方案（順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶和人重組α-干擾素）進(jìn)行化療，順鉑靜脈滴注，每日2次，連續(xù)滴注4 d；第1天進(jìn)行阿霉素靜脈注射；同時(shí)，予氟尿嘧啶靜脈滴注，連用4 d，每日1次［6］。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服索拉非尼片（德國(guó)Bayer Schering Pharma AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110599，規(guī)格為每片0.2 g），每次400mg，每日2次。若患者肝癌病情發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不耐受不良反應(yīng)則停止服藥。依據(jù)患者的自身病情進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥支持治療，如止吐、止瀉和保肝利膽治療。

1.3觀察指標(biāo)及臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療后對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪（每月1次，持續(xù)12個(gè)月），統(tǒng)計(jì)患者的1年生存率，并比較治療前后肝功能變化。隨訪期間對(duì)患者進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分，采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組Karnofsky（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7］。療效判定按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.0版）［8］，完全緩解（CR）：可測(cè)量病灶完全消失；部分緩解（PR）：病灶單徑線之和減少30%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶徑線之和增加20%；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD間。確定總體反應(yīng)時(shí)，包括靶病灶和非靶病灶參考以上標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算患者的疾病控制率。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。記錄并比較患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0版軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1至表4。對(duì)照組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多數(shù)為1～2級(jí)，3例腹瀉，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%。觀察組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多數(shù)為1～2級(jí)，3例發(fā)生手足皮膚反應(yīng)，1例腹瀉，1例惡心嘔吐，1例體重下降等，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%。均經(jīng)對(duì)癥治療，多數(shù)患者可耐受，不影響研究繼續(xù)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05）。

表1　兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］

表2　兩組患者生存情況比較［例（%），n=40］

表3　兩組患者肝功能比較（±s，n=40）

表3　兩組患者肝功能比較（±s，n=40）

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，★P< 0.05。表4同。

組別對(duì)照組觀察組時(shí)間治療前治療后治療前治療后AFP-L3（%）49.6±13.2 10.3±1.2▲50.1±11.5 8.6±0.9▲★ALT（U/L）159.6±21.5 89.5±10.3▲158.3±19.7 68.3±9.6▲★AST（U/L）130.5±11.8 83.7±9.5▲128.6±14.2 67.3±6.8▲★

表4　兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n=40）

表4　兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n=40）

組別對(duì)照組觀察組治療前70.31±9.82 70.25±8.32隨訪6個(gè)月76.23±5.13▲82.11±3.21▲★隨訪1年81.36±8.56▲89.57±9.21▲★

3　討論

由于晚期肝癌已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)期，多數(shù)患者無(wú)法接受手術(shù)治療。藥物化療以及分子靶向抗腫瘤藥是晚期肝癌患者可選擇的治療方案，巴塞羅那肝癌防治指南推薦使用索拉非尼進(jìn)行治療。索拉非尼（商品名多吉美），是新型分子靶向抗腫瘤藥，化學(xué)成分為二芳基尿素，能很好地抑制腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞，是一種具有廣泛抗腫瘤潛力的分子靶向藥物。一方面，通過(guò)抑制酪氨酸激酶阻止腫瘤新生血管的生成；另一方面，通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路（Raf/MEK/ERK）直接抑制腫瘤生長(zhǎng)［9-10］；肝癌的發(fā)生、發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，多靶點(diǎn)藥物索拉非尼在臨床試驗(yàn)中療效顯著，展示出良好的應(yīng)用前景。

腫瘤的治療已經(jīng)由傳統(tǒng)的手術(shù)治療以及放射介入治療，向分子靶向治療方向發(fā)展。分子生物學(xué)技術(shù)日新月異的發(fā)展，為腫瘤的靶向治療提供了平臺(tái)，并使得腫瘤的治療跨進(jìn)了新的時(shí)代。分子靶向治療藥物將腫瘤細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)分子標(biāo)志物視為靶點(diǎn)，從而阻斷相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并抑制標(biāo)志物的表達(dá)調(diào)控，進(jìn)而達(dá)到限制腫瘤進(jìn)展并抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的［10］。區(qū)別于傳統(tǒng)全身化療，腫瘤靶向治療具有針對(duì)性強(qiáng)，藥物毒副作用低等優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組疾病控制率顯著高于對(duì)照組（P< 0.05），觀察組6個(gè)月以及1年生存率較對(duì)照組更高（P<0.05），兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分均有改善，且觀察組明顯高于同期對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)癥處理后均痊愈，發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05），提示安全性較好。

綜上所述，對(duì)于晚期肝癌患者使用索拉非尼治療，能提高患者1年生存率，改善肝功能指標(biāo)，提高生存質(zhì)量，具藥品不良反應(yīng)多數(shù)程度較輕，值得臨床推廣。

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Sorafenib for Treating Advanced Liver Cancer in 40 Cases

Yan Yan，Yang Huanwen
（Center for Liver Diseases，PLA No.180 Hospital，Quanzhou，F(xiàn)ujian，China 362000）

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of molecular targeted antitumor drug sorafenib in the treatment of advanced liver cancer.M ethods 80 cases of patients with primary liver cancer from January to June 2013 were random ly divided into the control group and the observation group，40 cases in each group.The control group received PIAF chemotherapy regimens，and on this basis the observation group added with sorafenib.Results The disease control rates of the control group was 52.50%，which was obviously lower than 67.50%of the observation group（P<0.05）；the 6 months and 1 year survival rate of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）quality of life scores of the two groups after treatment were improved，and observation group was obviously higher than that of the control group（P<0.05）；the incidence of adverse reactions in the two groups had no statistically significant difference（P>0.05）.Conclusion Sorafenib in treating advanced liver cancer can improve the 1 year survival rate of patients，improve liver function，improve the quality of survival，the majority of adverse drug reactions is limited to a lesser degree，and can be alleviated after symptomatic treatment，which is worthy of clinical promotion.

sorafenib；molecular target；advanced liver cancer；adverse reactions

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）24-0129-03

2015-07-14）