李珂，李書平，徐曉淑

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南鄭州451150）

清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與控制變化情況分析

李珂，李書平，徐曉淑

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南鄭州451150）

目的分析清開靈注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理現(xiàn)狀，總結(jié)存在的問題并提出建議，為完善清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提出合理化建議。方法采用比較研究法，以《中國藥典》和近年的研究文獻為依據(jù)，分析清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與控制要點變化情況。結(jié)果清開靈注射液在鑒別項、檢查項、含量測定項等方面出現(xiàn)了較明顯的變化，2010年版《中國藥典》中新增了指紋圖譜。結(jié)論清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在不斷提高和完善，有利于清開靈注射液的現(xiàn)代化生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

清開靈注射液；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量控制

1　產(chǎn)品特點與質(zhì)量控制要點

1.1產(chǎn)品特點

成分較復(fù)雜：清開靈注射液由8味中藥組方，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅等功效［3-5］，詳見表1。其臨床主要用于治療熱病神昏、中風(fēng)偏癱、急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦梗死等［6］。組方中8味中藥的不明成分較難檢測且所占比例較大。

生產(chǎn)工藝復(fù)雜：清開靈注射液生產(chǎn)工藝復(fù)雜，其中膽酸和豬去氧膽酸2種有效成分以純度較高的單體形式直接入藥；黃芩以含量為90%以上的黃芩苷（復(fù)方中含量最高的成分）入藥；珍珠母經(jīng)過酸水解與水牛角堿水解后中和，以水解液的形式進入復(fù)方；經(jīng)水提醇沉后的板藍根、金銀花和梔子以提取液形式入藥［3-5］。清開靈注射液生產(chǎn)過程包括水解、中和等，也包括了中藥注射劑生產(chǎn)過程中提取、精制、配液、滅菌、澄明度檢查等環(huán)節(jié)。其中提取工藝為水提醇沉和直接醇提，醇提法易造成雜質(zhì)殘留和有效成分流失，且需大量消耗乙醇。提取液中的雜質(zhì)如色素、淀粉、蛋白質(zhì)及鞣質(zhì)、黏液質(zhì)較難分離，普通過濾介質(zhì)不能完全截留，常導(dǎo)致出膏率高。分離工序主要采用重力沉降和篩網(wǎng)過濾，干燥工序主要采用濃縮干燥法，應(yīng)用常壓熱風(fēng)烘干［7］。

表1　清開靈注射液的組方

不良反應(yīng)較多：清開靈注射液的不良反應(yīng)具有突然性、偶發(fā)性和不確定性等特點［8］，以各種過敏反應(yīng)為主且主要發(fā)生在皮膚系統(tǒng)，多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等過敏反應(yīng)［9］。其次是藥物熱、胃腸道不良反應(yīng)、注射部位紅腫等多種類型，重型多見于過敏性休克、嚴重呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)不良反應(yīng)等。

1.2質(zhì)量控制要點

主要成分鑒別：清開靈注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要對梔子苷、黃芩苷、膽酸和豬去氧膽酸進行鑒別［3-5］，以辨別真?zhèn)巍?/p>

檢查：清開靈注射液的檢查項包括pH、重金屬、熱原、異常毒性、熾灼殘渣檢查等注射劑常規(guī)檢查，以及山銀花、有關(guān)物質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂檢查和溶液顏色檢查等專項檢查［3-5］。其中，pH大小關(guān)系到有效成分含量的高低；重金屬關(guān)系到清開靈注射液的穩(wěn)定性、安全性；熱原檢查是針對清開靈注射液微生物污染而進行的，避免細菌引起熱原反應(yīng)；異常毒性檢查是為控制注射劑生產(chǎn)期間帶入的雜質(zhì)；草酸鹽檢查主要是為了檢查毒性，排除引發(fā)不良反應(yīng)的因素；針對具有動力學(xué)與熱力學(xué)的不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)和樹脂檢查，目的是避免清開靈注射液混濁或產(chǎn)生沉淀；檢查山銀花是為了確認處方中所需的金銀花，以免二者混用；檢查溶液的顏色是為了檢測其中的不溶物，進而把握藥物的純度；對有關(guān)物質(zhì)檢查可了解清開靈注射液生產(chǎn)工藝狀況，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生原因；異常毒性是檢查清開靈注射液生產(chǎn)過程中引入的異物或其他原因所引起的毒性反應(yīng)；熾灼殘渣檢查是控制混入的各種無機雜質(zhì)；過敏反應(yīng)的檢查和溶血與凝聚的檢查是控制藥品中影響到用藥安全并對生物體產(chǎn)生特殊生理作用的一些雜質(zhì)。

老年人一旦發(fā)生排尿性暈厥，家人應(yīng)即刻采取一些急救措施：首先把患者抬到床上，去枕平臥，頭部放低，并保持周圍環(huán)境的安靜，抬高下肢15分鐘。然后立即用手指壓迫病人的人中、內(nèi)關(guān)、足三里等穴位，這對升壓有一定的效果。解開衣領(lǐng)及腰帶，如有惡心、嘔吐，則宜將頭偏向一側(cè)，以免嘔吐物吸入氣管而引起窒息。當(dāng)意識恢復(fù)后可慢慢扶其坐下，繼而慢慢站起，要避免站立過快而再次暈厥。

含量測定：主要藥效成分含量的高低是反映清開靈注射液藥效強弱的指標(biāo)；對有效成分進行定量分析，主要是為控制清開靈注射液的有效性。清開靈注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要對珍珠和水牛角水解液中氨基酸的含氮量進行測定，以及對梔子、膽酸、豬去氧膽酸、黃芩苷等主要藥物和目標(biāo)成分進行含量測定［3-5］。

2　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化情況

2.1發(fā)展

清開靈注射液是由安宮牛黃方拆方研制而成（1974年），收載于《中藥制劑匯編》，后收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十六冊，至2005版藥典收載，后相繼收載于2010版藥典增補本、2010版藥典及2015年頒布的新版藥典。

2.2主要變化點

清開靈注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化主要體現(xiàn)在鑒別、檢查和含量測定3個方面。其中2010版藥典首次增加了指紋圖譜檢測。

2.3主要項目指標(biāo)變化

其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的總體變化較明顯，其中鑒別、檢查和含量測定項均有不同程度的增加和改變，以檢查項變化最明顯，由部頒標(biāo)準(zhǔn)的4項增至2010版藥典的14項。

鑒別項：部頒標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項2項［3］，2005版藥典增加1項，共3項［4］，2010版藥典鑒別項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沿用2005版藥典鑒別標(biāo)準(zhǔn)［5］。

含量測定項：部頒標(biāo)準(zhǔn)含量測定共2項［3］，2005版藥典在部頒標(biāo)準(zhǔn)含量測定項的基礎(chǔ)上增加2項，共4項［4］，2010版藥典沿用2005版藥典含量測定標(biāo)準(zhǔn)［5］。

檢查項：部頒標(biāo)準(zhǔn)檢查項共4項［3］，2005版藥典檢查項在部頒標(biāo)準(zhǔn)檢查項基礎(chǔ)上新增加2項，共6項［4］；2010版藥典檢查項在2005版藥典的基礎(chǔ)上增加8項，共14項，同時還增加了指紋圖譜檢測項［5］。見表2。

2.4變化內(nèi)容

鑒別項：部頒標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項下共有2項，為梔子苷和黃芩苷［3］；2005版藥典在部頒標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上新增了1項，對膽酸、豬去氧膽酸的鑒別［4］；2010版藥典同2005版藥典［5］。

表2　清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要項目指標(biāo)變化（項）

檢查項：相較于清開靈注射液其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目，檢查項變化最明顯。部頒標(biāo)準(zhǔn)中檢查項有4項，pH、重金屬、異常毒性和熱原檢查，均為注射劑常規(guī)檢查項目［3］；2005版藥典增為6項，增加了草酸鹽和有關(guān)物質(zhì)的專項檢查［4］；2010版藥典共14項，在2005版藥典基礎(chǔ)上增加了8項，包括對山銀花、溶液的顏色、熾灼殘渣、總固體、蛋白質(zhì)、樹脂、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚的檢查［5］。此外，2005版藥典、2010版藥典對重金屬的控制更嚴格，其限量較部頒標(biāo)準(zhǔn)更為降低［4-5］。見表3。

表3　清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項的變化

含量測定項：部頒標(biāo)準(zhǔn)中含量測定2項，即含氮量和黃芩苷的含量測定［3］；2005版藥典中含量測定新增2項，即對膽酸、豬去氧膽酸和梔子的含量測定，測定項增至4項［4］；2010版藥典中含量測定項與方法沿用2005版藥典含量測定項和方法［5］。2005版藥典將黃芩苷的含量測定方法由部頒標(biāo)準(zhǔn)采用的分光光度法改為高效液相色譜（HPLC）法［4］。2010版藥典沿用了2005版藥典中HPLC法測定黃芩苷的含量［5］。

2.5指紋圖譜

2010版藥典新增指紋圖譜［5］。指紋圖譜是中藥自身的“化學(xué)條碼”，已成為國際公認的控制質(zhì)量最有效的手段，目前，我國已規(guī)定中藥注射劑必須使用指紋圖譜進行檢測。指紋圖譜能全面地反映清開靈注射液中所含化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進而作出總體判斷和評價，提升清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵指標(biāo)。色譜法是目前研究中藥化學(xué)指紋圖譜的常用方法，清開靈注射液收錄藥典的時間并不長，但近年來的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制要點的研究卻很深入。

3　建議

中藥注射劑的質(zhì)量問題主要表現(xiàn)為所含雜質(zhì)多、澄明度和穩(wěn)定性不理想等［10］。對清開靈質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制要點進行研究，應(yīng)明確藥效成分，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研究清開靈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其控制要點變化情況，才能對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷進行改進，真正達到合理、準(zhǔn)確地控制質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量和人民群眾的利益，有利于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，提升我國藥品監(jiān)管水平，有助于打入國際醫(yī)藥主流市場，促進國際技術(shù)交流和推動進出口貿(mào)易的繁榮。

增加其他有效成分含量測定：2010版藥典僅對含氮量、梔子、黃芩苷、膽酸和豬去氧膽酸進行了含量測定，還無法確保清開靈注射液的質(zhì)量安全，應(yīng)增加其他有效成分的含量測定，如增加主要糖類、酚酸類成分，板藍根中的鳥苷、尿苷、腺苷和蛋白、多肽類成分，成品和水解液中的鈣、綠原酸類化合物、鞣質(zhì)、鉛和鎘。

運用新的質(zhì)量控制技術(shù)和方法：目前的質(zhì)量控制方法難以確保清開靈注射液的質(zhì)量安全，限制了其發(fā)展。許多新技術(shù)如中藥指紋圖譜技術(shù)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高提供了新的技術(shù)平臺，蒸發(fā)光散射檢測器可用于對清開靈注射液中單糖及雙糖類成分進行檢測和含量測定，一標(biāo)多測法進行含量測定準(zhǔn)確全面，可采用這種方法測定蛋白質(zhì)相對分子量，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC/MS）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC/MS）聯(lián)用的方法更高效，紅外光譜法可用于鞣質(zhì)的檢測。

識別與控制生產(chǎn)過程中的風(fēng)險點：建議以中藥提取物投料以保證質(zhì)量穩(wěn)定均一，并明確藥液濃縮的客觀評價指標(biāo)，設(shè)置醇沉工藝參數(shù)，增加鋇殘留的檢測。

［1］劉白楊.中藥注射劑企業(yè)的創(chuàng)新戰(zhàn)略［D］.北京：首都經(jīng)濟貿(mào)易大學(xué)，2014.

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［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：610-612.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：1 110-1 111.

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R954；R286.0

A

1006-4931（2015）24-0011-03

李珂（1983-），女，河南南陽人，碩士研究生，講師，研究方向為藥物分析，（電子信箱）3238509157@qq.com。

2015-05-28；

2015-07-30）