王春燕

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬義烏醫(yī)院兒科，浙江義烏 322000

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是引起兒童慢性咳嗽的較常見病因，其癥狀常非典型，以慢性頑固性干咳為主要癥狀，臨床上易發(fā)生誤診誤治，導(dǎo)致部分患兒病情反復(fù)發(fā)作，發(fā)展成典型性哮喘[1-2]。孟魯司特是最常用的非甾體類白三烯受體拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于兒童CVA治療中，但對(duì)部分病情頑固的患兒仍不能完全阻止其病情的進(jìn)展，這可能與CVA患者免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫低下密切有關(guān)[3-4]。匹多莫德是一種新型的口服免疫增強(qiáng)劑，可糾正T淋巴細(xì)胞亞群的紊亂，恢復(fù)CD4+/CD8+比值，其聯(lián)合孟魯司特治療兒童CVA效果肯定，但其是否具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能尚不十分明確[5-6]。本研究探討了匹多莫德聯(lián)合孟魯司特對(duì)CVA患兒細(xì)胞免疫功能的影響及療效觀察?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2014年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬義烏醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）兒科門診就診的CVA患兒84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的《兒童哮喘診斷與防治指南》（2008版）[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5～11歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心肺疾病、兒童結(jié)核、氣管異物、過敏性鼻炎、副鼻竇或原發(fā)性免疫功能缺陷等疾??；②治療前1個(gè)月使用過白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、免疫增強(qiáng)劑和糖皮質(zhì)激素等。采用隨機(jī)數(shù)字表將患兒分為兩組：聯(lián)合組和對(duì)照組，各42例。兩組患兒性別、年齡、病程等情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，納入前所有患兒家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患兒均按照全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）制訂的方案進(jìn)行治療[8]。聯(lián)合組患兒予以匹多莫德聯(lián)合孟魯司特，其中孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×5 片，批號(hào) 120705）5 mg/次，1 次/d，連用3個(gè)月。匹多莫德顆粒（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：0.4 g/2 g，批號(hào) 120914）0.4 mg/次，2 次/d，2周后改為0.4 g/d，共連用3個(gè)月。對(duì)照組患兒予以單純的孟魯司特治療，劑量、方法與療程與聯(lián)合組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)估并比較兩組患兒治療前和治療3個(gè)月后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的變化，并比較其臨床療效及藥物不良反應(yīng)情況。

1.3.1 細(xì)胞免疫功能測(cè)定 采用T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值）評(píng)估其細(xì)胞免疫功能，采用堿性磷酸酶法（試劑盒購買自北京軍事科學(xué)院）進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 臨床療效評(píng)估 顯效：治療后患兒咳嗽1周內(nèi)基本消失或即使偶有發(fā)作，也可自行緩解，3個(gè)月內(nèi)癥狀無復(fù)發(fā)；有效：治療后患兒咳嗽1周內(nèi)較前減輕，2～4周內(nèi)基本消失，或雖有咳嗽發(fā)作，但藥物可迅速控制，3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；無效：治療后未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行轱@效加有效[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化比較

兩組患兒治療前CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患兒CD4+水平和CD4+/CD8+比值較前均有不同程度上升（t=2.87、3.58、2.29、2.45，P ＜ 0.05 或 P ＜0.01），CD8+水平較前均有不同程度下降（t=2.89、2.29，P＜0.05或P＜0.01），且聯(lián)合組上升或下降幅度明顯大于對(duì)照組（t=2.15、2.21、2.46，均 P ＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化比較（±s）

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+聯(lián)合組（n=42）治療前治療后對(duì)照組（n=42）治療前治療后32.87±3.93 42.84±4.92**▲30.96±3.12 23.72±2.95**▲1.06±0.17 1.81±0.26**▲33.02±4.02 37.82±4.52*30.48±3.42 27.62±3.17*1.08±0.19 1.37±0.21*

2.2 兩組治療后效果比較

治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒臨床總有效率為95.24%，明顯高于對(duì)照組的80.95%（χ2=4.09，P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療后效果比較（例）

2.3 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患兒治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)3例，其中腹部不適2例、惡心1例；聯(lián)合組患兒治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)6例，其中惡心3例，頭暈2例和皮疹1例，癥狀均較輕微，未影響患兒繼續(xù)完成治療方案。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.50，P ＞ 0.05）。

3 討論

近年來隨著空氣污染的加重，兒童CVA的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈明顯上升趨勢(shì)，對(duì)患兒身心健康影響較明顯，甚至危及患兒生命[10-12]。孟魯司特是目前治療兒童CVA常用的藥物，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制呼吸道平滑肌上阻斷半胱氨酸白三烯D4與其受體特異性結(jié)合，從而有效預(yù)防和抑制白三烯所致毛細(xì)血管通透性升高，使氣道炎癥分泌物減少；能抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤在氣道的聚集和活化，控制氣道局部炎癥，抑制氣道高反應(yīng)的激發(fā)狀態(tài)，并能抑制支氣管痙攣，有利于氣道通氣，從而有利于CVA病情的控制[13-15]。孟魯司特可使大多數(shù)患兒CVA癥狀得到良好的控制，但仍有部分CVA患兒免疫功能，尤其是患兒細(xì)胞免疫功能下降，呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，藥物難以有效地預(yù)防和抑制患兒病情，引起患兒病情的復(fù)發(fā)，治療較棘手[16-18]。因此，增強(qiáng)CVA患兒的免疫功能，減少患兒呼吸道感染發(fā)作，是預(yù)防與治療兒童CVA復(fù)發(fā)的重要途徑[19-20]。

匹多莫德是意大利公司研發(fā)一種新型的唯一口服給藥的二肽類免疫調(diào)節(jié)劑，其調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制十分復(fù)雜，既有非特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)，又有特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)。匹多莫德的特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)主要是在免疫反應(yīng)中期主要通過刺激T淋巴細(xì)胞的分化和增生，糾正T淋巴細(xì)胞亞群比例紊亂使其逐漸恢復(fù)正常，激活機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值使逐漸恢復(fù)正常，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫力[21-23]。匹多莫德本身并沒有直接的抗細(xì)菌及抗病毒作用，其抗感染力主要通過增強(qiáng)其非特異性免疫和特異性免疫效應(yīng)起作用[24-25]。程建明等[26]研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特與匹多莫德聯(lián)合治療兒童CVA效果顯著，不良反應(yīng)輕，并能降低其中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，有利于患兒病情控制。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒CD4+水平和CD4+/CD8+比值上升幅度及CD8+水平下降幅度明顯大于對(duì)照組。提示匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒能糾正患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值，下調(diào)CD8+水平，激活并增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患兒的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，對(duì)照組和聯(lián)合組患兒治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)3例和6例，癥狀相對(duì)均較輕微。提示匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒的效果明顯優(yōu)于單純的孟魯司特治療，且安全性較佳。

總之，匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒的效果顯著，且安全性較佳，其作用機(jī)制可能與其能糾正患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值，下調(diào)CD8+水平，激活并增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)[27]。

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