夏治民 宋北匯 潘茂才 申 花 梁建超 吳志強(qiáng)

1.廣東省東莞市沙田醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東東莞 523891；2.廣東省東莞市沙田社區(qū)衛(wèi)生站，廣東東莞 523891

糖尿?。―M）是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的一組糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。其中2型糖尿病（T2DM）患者血糖波動較為明顯已經(jīng)在國內(nèi)外形成共識[1]，在綜合治療中血糖達(dá)標(biāo)是最基本的要求，降低血糖、減少血糖波動將明顯降低糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。為了更好地控制血糖，密切監(jiān)測是DM患者血糖必不可少。本研究目的在于應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGIMS）持續(xù)監(jiān)測T2DM觀察者血糖水平的變化，觀察每位患者連續(xù)3 d的血糖譜，分析血糖漂移的細(xì)節(jié)及波動趨勢，旨在探討患者每日血糖波動存在的規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2013年2～6月廣東省東莞市沙田醫(yī)院在沙田社區(qū)DM普查發(fā)現(xiàn)并經(jīng)東莞市沙田醫(yī)院確診的T2DM患者60例為觀察對象，診斷均符合2010年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。患者入選標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡18～80歲；②確診T2DM患者，在監(jiān)測期間愿意接受不采取任何糖尿病相關(guān)治療 （飲食、運(yùn)動及藥物等），愿意履行必要的研究和數(shù)據(jù)收集程序，并遵守研究器械的操作要求及佩戴CGMS檢測儀；③能履行每天至少4次的指血血糖測試及（HbA1c）檢測；④在研究開始之前病情穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或有近期妊娠計劃者；②有膠帶過敏史者；③有妨礙檢測儀探頭佩戴的皮膚異常者，如銀屑病、皮疹和金黃色葡萄球菌等感染；④病情不穩(wěn)定的重癥患者，如:有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等并發(fā)癥。其中男32例，女 28 例；年齡 45～78 歲，平均（60.2±8.2）歲；病程1～25年，平均9.8年。入組觀察時的空腹血糖（FBG）（8.1±3.7）mmol/L，HbA1c（8.9±1.6）%， 收縮壓（145±16）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（95±16）mm Hg，體重指數(shù)（BMI）為（24.9±4.5）kg/m2，所有入組觀察的社區(qū)T2DM患者均不采取任何降糖的干預(yù)措施。

1.2 方法

選用Minimed公司生產(chǎn)的皮下埋入式動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）。每5分鐘記錄1次血糖值，每天自動記錄288個測定值。在CGMS監(jiān)測期間試驗期間要求觀察者盡可能地調(diào)整他們的日常行為，三餐進(jìn)食時間固定且統(tǒng)一。①每日用快速血糖儀（華廣公司的瑞特血糖檢測儀）測定4次指端血血糖以便校正；②囑患者記錄日志，每日進(jìn)餐時間、進(jìn)餐量、運(yùn)動量、治療用藥及低血糖反應(yīng)等情況；③72 h后取下血糖記錄器，經(jīng)信息提取器將數(shù)據(jù)下載到計算機(jī)，結(jié)合日志進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）CGMS 平均血糖水平（MBG）:取觀察者CGMS 24 h監(jiān)測期間共288個血糖測定值的平均值及其標(biāo)準(zhǔn)差。（2）血糖波動幅度（AGE）的評價:①日內(nèi)平均AGE（MAGE）:取患者CGMS 24 h監(jiān)測期間AGE大于1個SD的為1個有效波動，從波動峰值到波谷值的差計算AGE，MAGE為血糖所有有效波動AGE的平均值，并統(tǒng)計每天波動的次數(shù)（NGE）。②日間血糖平均絕對差（MODD）:取患者CGMS 2個連續(xù)24 h監(jiān)測期間測定值，測出相匹配測定值的平均絕對差。③做好原始數(shù)據(jù)的記錄，將記錄數(shù)據(jù)采用明尼蘇達(dá)單余弦法（MSC）進(jìn)行近日節(jié)律變化曲線擬合和分析，找到每位患者的近日節(jié)律變化規(guī)律。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析和偏相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 動態(tài)血糖變化趨勢

觀察60例T2DM患者1 d內(nèi)動態(tài)血糖變化趨勢，大多數(shù)時間漂移于理想水平（≤7.0 mmol/L）。夜間血糖水平是1 d中相對較低的時間段，凌晨1∶00～3∶00時是本組患者血糖漂移1 d中的低谷期，清晨6∶00后血糖逐漸升高。三餐進(jìn)食后血糖迅速升高，進(jìn)餐后80～100 min血糖漂移至餐后高峰，其中，早餐后血糖水平最高，中、晚餐后次之。數(shù)據(jù)顯示患者1 d中血糖較高的時間段為早、中、晚餐后 1～2 h，上午 6∶00～11∶00時是血糖高峰最集中（占63.4%）的時間段，而在凌晨2∶00～6∶00時出現(xiàn)血糖低谷值占61.7%。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示餐后血糖的峰值及峰值出現(xiàn)的時間（表1），l d內(nèi)血糖最高值、最低值在不同時間發(fā)生頻率（表2）。

表1 連續(xù)3 d餐后血糖峰值及峰值出現(xiàn)的時間（±s，n=60）

表1 連續(xù)3 d餐后血糖峰值及峰值出現(xiàn)的時間（±s，n=60）

時間 血糖峰值（mmol/L） 出現(xiàn)時間（min）早餐后中餐后晚餐后11.5±3.110.6±2.410.9±2.580±18101±2196±20

2.2 血糖波動參數(shù)

本研究組60例T2DM患者M(jìn)BG為（9.2±0.6）mmol/L，MAGE 為（5.9±0.4）mmol/L，NGE 為（3.4±0.2）次/d，MODD為（1.5±0.1）mmol/L。

表2 血糖最高值、最低值在1 d內(nèi)不同時間的發(fā)生頻率[n（%），n=60]

2.3 相關(guān)性分析

總共60例T2DM患者各指標(biāo)的相關(guān)性分析:①HbA1c與空腹血糖呈正相關(guān) （r=0.436，P<0.01），HbA1c與 MBG、MAGE、MODD 均呈正相關(guān)（r=0.525、0.271、0.151，均 P<0.01）。②空腹血糖與 MODD 無相關(guān)性（P>0.05）。③MBG 與 MODD 呈正相關(guān)（r=0.651，P<0.01）。

2.4 血糖漂移情況

本組患者血糖漂移至3.9 mmoL/L以下者有5例，發(fā)生率為占8.3%，每位患者3 d CGMS監(jiān)測血糖測定值864個（288×3 d），共收集到5例患者低血糖測定值963個，低血糖漂移時間占所有血糖值1.9%，其中血糖測定值668個占69.4%發(fā)生于凌晨1∶00～3∶00時，有3例為無癥狀性低血糖；血糖漂移至11.1 mmoL/L以上數(shù)據(jù)值共9216個，高血糖漂移時間占所有血糖值的17.8%，主要表現(xiàn)為三餐后血糖升高。

2.5 血糖波動情況

所有觀察組患者在生活規(guī)律，三餐進(jìn)食時間固定且統(tǒng)一的前提下，T2DM血糖波動的特征，不同年齡、不同性別間血糖波動無差異；均可探明每個T2DM患者屬于個人的血糖近日節(jié)律規(guī)律，呈3峰1谷51例（85.0%），4峰 1谷 7例 （11.7%）， 其他類型 2例（3.3%）。

3 討論

3.1 T2DM血糖近日節(jié)律性研究

生物節(jié)律的存在是人類的基本生命體征之一，在正常情況下，人體的生命活動隨著晝夜的變化而發(fā)生相應(yīng)的改變，呈現(xiàn)出一定的節(jié)律性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)機(jī)體具有產(chǎn)生調(diào)控近日節(jié)律的系統(tǒng)和機(jī)制，近日節(jié)律廣泛存在于生物體內(nèi)，其周期20～28 h，故稱之為近日節(jié)律，近日節(jié)律是生物體生命活動的固有屬性和內(nèi)在規(guī)律，該節(jié)律是生物體內(nèi)最強(qiáng)的生物節(jié)律[3-4]。由于人體生物節(jié)律的作用，血糖的高低波動和血清胰島素濃度的變化也呈現(xiàn)明顯的時間節(jié)律性，人的血糖在1 d的24 h中呈現(xiàn)有明顯的近日節(jié)律性波動。胰島素水平晝夜變化的節(jié)律性除與飲食有一定關(guān)系外，清晨會出現(xiàn)正常的胰島基礎(chǔ)分泌量增高，這種變化在大鼠血糖及血清胰島素水平的觀察中也存在明顯的晝夜節(jié)律性，現(xiàn)代研究認(rèn)為這種節(jié)律性與人體在正常生理狀態(tài)下內(nèi)激素水平的脈沖節(jié)律有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確[5]。同時，研究表明，當(dāng)患者在T2DM合并高血壓時，血糖的近日節(jié)律性將與血壓的近日節(jié)律性共同作用，從而增高了心腦血管疾病的發(fā)生概率[6]。

目前認(rèn)為，血糖生物節(jié)律改變、血糖大幅波動可加重T2DM患者的器官損害，導(dǎo)致并發(fā)癥明顯增多，已有較多研究顯示血糖波動導(dǎo)致DM慢性并發(fā)癥的病理機(jī)制[7-8]，并提示血糖水平不穩(wěn)定對DM慢性并發(fā)癥危險的作用超過血糖絕對水平的作用[9]。主要是短暫的葡萄糖高峰與反復(fù)的血糖波動對機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和動脈壁造成較為嚴(yán)重的急性損害，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，發(fā)生內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致患者出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙的并發(fā)癥。并且高血糖使得經(jīng)氧化應(yīng)激對機(jī)體發(fā)生直接毒性作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)可以促進(jìn)機(jī)體內(nèi)有毒物質(zhì)大量生成和蓄積，促進(jìn)慢性并發(fā)癥形成。如何達(dá)到長期良好的血糖控制以減少DM慢性并發(fā)癥，除了降低血糖水平以外，更要考慮到血糖過度波動等因素帶來的危害。血糖控制不能僅僅關(guān)注短時期內(nèi)某段時間某個點的血糖值，而應(yīng)把血糖長期嚴(yán)格地、平穩(wěn)地控制在正常范圍值之內(nèi)，因此在治療過程中了解每一位T2DM患者的血糖波動節(jié)律顯得非常重要。文獻(xiàn)普遍認(rèn)為DM患者血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，糖耐量試驗也呈晝夜節(jié)律性[10-11]，且T2DM患者血糖濃度波動幅度較大，與飲食密切相關(guān)。在《中國2型糖尿病防治指南 （2010年版）》中進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)DM治療中血糖的穩(wěn)定的重要性。這就需要醫(yī)護(hù)人員更好地監(jiān)測患者血糖，全面了解血糖變化情況，為了達(dá)到此目的，人們不斷深入研究找尋血糖近日節(jié)律規(guī)律。本組觀察研究主要是通過CGMS監(jiān)測了解T2DM患者日內(nèi)血糖波動規(guī)律及日間血糖波動的相似度，探尋血糖波動自身的節(jié)律規(guī)律，為選擇合適的用藥時機(jī)提供依據(jù)。

3.2 T2DM血糖近日節(jié)律規(guī)律

本研究中，通過CGMS監(jiān)測患者1 d內(nèi)血糖水平呈波動性變化，大多數(shù)時間漂移于理想水平（≤7.0mmol/L），凌晨1∶00～3∶00時是本組患者血糖漂移1 d中的低谷期，清晨6∶00時后血糖逐漸升高。三餐進(jìn)食后血糖迅速升高，進(jìn)餐后80～100 min血糖漂移至餐后高峰，其餐后AGE均大于標(biāo)準(zhǔn)差。其中，早餐后血糖水平最高，中、晚餐后次之，考慮與飲食結(jié)構(gòu)存在一定關(guān)系，早餐的飲食較易吸收，故血糖達(dá)峰時間較快，中、晚餐的食物中蛋白和脂肪含量相對較高，故吸收略慢，血糖高峰時間略遲。

本組是應(yīng)用CGIMS持續(xù)監(jiān)測T2DM患者血糖水平的變化，所有患者均沒有藥物干預(yù)降血糖，沒有影響每位患者的自然血糖波動節(jié)律。觀察組社區(qū)T2DM患者在生活規(guī)律，三餐進(jìn)食時間固定且統(tǒng)一的前提下，均可探明每個T2DM患者屬于個人的血糖近日節(jié)律規(guī)律，日內(nèi)血糖波動呈3峰1谷51例，占85.0%；4峰1谷7例，占11.7%；其他類型2例，占3.3%。且連續(xù)3 d的血糖波動類型、波幅趨于一致，MODD僅為1.5 mmol/L非常低的水平。所有觀察患者日內(nèi)均還存在多次細(xì)微血糖波動，但波幅均小于標(biāo)準(zhǔn)差故不視為有效波動。一般來說，血糖近日節(jié)律1 d波動分期為5期:早餐后、午餐后、晚餐后、黎明前期與黎明期，其中三餐后、黎明期為高血糖時間段，黎明前期凌晨1∶00～3∶00時為血糖低谷。觀察組患者血糖三餐后波動均顯示為有效波動，與此結(jié)論相符。本研究結(jié)果顯示本組T2DM患者上午 6∶00～11∶00時是血糖高峰最集中（63.4%）的時間段，而在凌晨1∶00～3∶00時出現(xiàn)血糖低谷值占61.7%。低谷的形成與此期缺少足夠的肝糖輸出，又無腸道糖的攝入有關(guān)。凌晨3∶00～8∶00時為黎明期，此期胰島素拮抗激素出現(xiàn)晝夜周期的高峰，T2DM患者黎明時分胰島索拮抗激素分泌較正常人相對增高，且分泌反應(yīng)遲緩，另肝臟對升血糖激素敏感性增加，極易造成凌晨高血糖，若同時存在胰島素分泌低下者，則黎明現(xiàn)象更明顯。本組觀察者中有7例患者存在明顯的黎明高血糖現(xiàn)象，占11.7%，AGE均大于標(biāo)準(zhǔn)差。另外有2例患者呈多峰一谷型，未找到合理的解釋，有待進(jìn)一步研究。本研究表明T2DM血糖波動的特征，不同年齡、不同性別間血糖波動無明顯差異，與文獻(xiàn)報道不一致[12]，可能與本研究的側(cè)重點是血糖波動變化曲線擬合度不同于相關(guān)文獻(xiàn)有關(guān)。

3.3 CGMS對發(fā)現(xiàn)T2DM血糖近日節(jié)律的意義

CGMS在當(dāng)前醫(yī)療臨床中得到普遍應(yīng)用，每24小時可檢測288個葡萄糖值，能更為詳細(xì)地監(jiān)測受試者血糖動態(tài)變化，所提供的臨床資料是數(shù)次瞬時血糖值難以企及的[13-15]。CGMS作為一種全新的監(jiān)測方法，能為醫(yī)生和患者提供寶貴的信息，如:血糖變化時的速率和方向、即時的血糖值、血糖趨勢圖，供醫(yī)生掌握患者飲食、鍛煉、藥物和生活方式等對血糖水平的影響，幫助醫(yī)生了解患者高血糖或低血糖的發(fā)生頻率和程度。研究表明，維持血糖水平在一定的范圍之內(nèi)，糖尿病患者就能夠延長生命，更加健康。有助于準(zhǔn)確地評估糖尿病治療過程中整體血糖水平的穩(wěn)定性，從而全面精確的調(diào)控血糖，成為評價糖尿病患者血糖控制是否達(dá)標(biāo)的重要參數(shù)[16-17]。CGMS除了實時數(shù)據(jù)以外，該系統(tǒng)的24 h趨勢圖以及治療管理軟件所生成的歷史數(shù)據(jù)，提供了非常有價值的分析報告，也為找尋每位患者血糖波動規(guī)律即近日節(jié)律提供依據(jù)。以往臨床上依據(jù)少數(shù)量的血糖值計算MAGE和MODD較難準(zhǔn)確地評估DM患者血糖波動變化情況，而CGMS每24小時可獲得288個血糖測得值，通過持續(xù)3 d的血糖監(jiān)測能夠全面、客觀地觀察3 d每24小時各時段的血糖波動情況，較準(zhǔn)確地顯示患者日內(nèi)及日間AGE。從而分析得到不同患者的個體血糖波動規(guī)律，是找尋社區(qū)T2DM患者血糖近日節(jié)律規(guī)律的重要手段。

綜上所述，通過使用CGMS可準(zhǔn)確找尋每個社區(qū)T2DM患者未用藥狀況下的血糖波動節(jié)律，探明每位患者的血糖近日節(jié)律規(guī)律，為提高社區(qū)T2DM患者治療效果，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，降低心腦血管事件等并發(fā)癥發(fā)生率有很重要的實用價值，并為每個社區(qū)T2DM患者制訂特定時間、個性化的降糖療法提供重要的臨床依據(jù)。

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