馮瑞兵

石家莊市第一醫(yī)院消化二科，河北石家莊 050011

門脈高壓引起食管靜脈破裂出血是肝硬化失代償期最常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致肝硬化其他并發(fā)癥加重的主要原因之一，有較高的病死率。近年來，隨著內(nèi)鏡下治療技術(shù)和藥物治療的進展，其導(dǎo)致的病死率已有較明顯下降。食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（EVL）或硬化治療（EVS）和血管活性藥物是治療肝硬化食管靜脈曲張初次破裂出血的主要措施。研究表明，內(nèi)鏡下治療可有效降低門脈高壓患者因急性出血而導(dǎo)致的病死率[1]。但初次出血后未經(jīng)治療的患者1年內(nèi)再出血的風(fēng)險為60%[2]，在早期病死率統(tǒng)計中，再出血所占比率約為50%[3]，因此食管靜脈曲張破裂出血的二級預(yù)防一直是肝硬化門脈高壓癥治療的重點之一，是提高肝硬化患者生存率的重要方向之一。EVL和β-受體阻滯劑是二級預(yù)防的重要手段，但其中哪一項措施或者兩者聯(lián)合治療更為有效尚未達成一致意見。本文薈萃分析了EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑與單獨EVL預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂再出血的療效差異，以期指導(dǎo)臨床選擇適宜的防治策略，提高生存率，改善肝硬化患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有比較EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑與單獨EVL治療肝硬化食管靜脈曲張再出血的已發(fā)表的隨機對照試驗；②納入的患者均被診斷為肝硬化食管靜脈曲張出血，病因、臨床分度、受累部位、年齡、性別不限；③文獻不受文種限制。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

①未提供治療結(jié)局的試驗；②EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑與單獨使用β-受體阻滯劑治療肝硬化食管靜脈曲張出血的對照研究；③無法獲取全文或無詳細(xì)摘要的文獻或無法提取數(shù)據(jù)的研究；④有隨機無對照、有對照無隨機的試驗，干預(yù)前后對比的試驗，回顧性研究，病例報告。

1.3 干預(yù)措施

試驗組使用EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑治療，對照組單獨使用EVL治療。

1.4 觀察指標(biāo)

①再出血率是指治療開始后至隨訪期結(jié)束食管靜脈曲張再次破裂出血的百分比；②總病死率指隨訪期內(nèi)因再出血或者其他并發(fā)癥而死亡的百分比；③副作用是指干預(yù)措施所引起的癥狀和并發(fā)癥；④嚴(yán)重副作用是指持續(xù)的心動過緩、支氣管痙攣、心力衰竭等導(dǎo)致β-受體阻滯劑治療需中斷，或者食管穿孔、EVL潰瘍出血等危及生命，或者食管狹窄等明顯并發(fā)癥。根據(jù)BavenoⅣ共識[4]，食管靜脈曲張出血定義為胃鏡下見到食管曲張靜脈上的血跡或者活動性出血，或者內(nèi)鏡下有最近靜脈曲張出血的征象，并且沒有其他部位可見的黏膜出血病變。

1.5 檢索策略

以英文關(guān)鍵詞“esophageal varices bleeding，esophageal variceal ligation，rebleeding，esophageal varices，beta-blockers，adrenergic-beta-antagonists，endoscopy therapy，andbandligation”檢索 Cochranelibrary、Pubmed、Ovid、Embase數(shù)據(jù)庫；以中文關(guān)鍵詞“肝硬化，靜脈曲張，再出血，預(yù)防，納多洛爾或普萘洛爾，β-受體阻滯劑”檢索CMB、CNKI數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索有關(guān)EVL和β-受體阻滯劑預(yù)防食管靜脈曲張破裂再出血的RCTs，篩選國內(nèi)外采用EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑與單獨EVL預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂再出血的RCTs，并追溯其參考文獻。檢索時限截止至2014年8月。

1.6 研究質(zhì)量評價

按照 Sharon[5]編著的 EVIDENCE-BASED MEDICINE書中分析臨床試驗真實性的指標(biāo)來進行評價:①隨機方法是否正確；②隨機過程是否隱藏；③試驗開始各組基線是否相似；④是否有退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；⑤是否采用意向性治療分析；⑥是否采用盲法。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻為A級，發(fā)生各種偏倚的可能最小；部分（至少達到3條）滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻為B級，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度；完全不能滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2.5軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗確定研究指標(biāo)間是否存在異質(zhì)性。對P＞0.1的資料，認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型；對P≤0.1的資料，可認(rèn)為多個研究結(jié)果有異質(zhì)性，則根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生的因素，進行亞組分析或敏感性分析；若異質(zhì)性產(chǎn)生的原因不能用任何因素解釋，則選擇隨機效應(yīng)模型，分別對再出血率、病死率及副作用發(fā)生率進行分析，所有分析均計算95%CI。采用Revman 5.2.5軟件檢驗漏斗圖的對稱性，對納入文獻超過5篇的指標(biāo)進行發(fā)表偏倚描述。計數(shù)資料計算OR值及其95%CI。95%CI包括1時為無統(tǒng)計學(xué)意義，等價于P＞0.05；95%CI不包括1時即大于或小于1時為有統(tǒng)計學(xué)意義，等價于P≤0.05[6]。各評價指標(biāo)的分析均進行意向性治療分析（ITT）。對OR值進行敏感性分析以印證結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻一般情況

初步檢索出18篇文獻；其中，中文文獻6篇，英文文獻10篇。根據(jù)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除綜述、重復(fù)文獻、回顧性和描述性研究、有對照無隨機和有隨機無對照等文獻，最終納入6篇英文文獻[7-12]，1篇中文文獻[13]。在7篇文獻中，共納入600例患者，試驗組301例，對照組299例。其中有4篇文獻對副作用進行了詳細(xì)描述。

2.2 文獻方法學(xué)質(zhì)量評價

在被納入的7篇文獻中，1篇為A級，5篇為B級，1篇為C級，具體情況見表1。

2.3 干預(yù)措施和結(jié)局評價

所有文獻均描述了EVL和β-受體阻滯劑的使用方法，具體情況見表2。結(jié)局評價指標(biāo)包括再出血率、總病死率及副作用發(fā)生率，具體情況見表3。

2.4 再出血率比較

各研究資料具有異質(zhì)性（P=0.06），須進行亞組分析。去除試驗組干預(yù)措施中包含單硝酸異山梨酯（ISMN）的 2 篇文獻（Ahmad 等[10]、Kumar等[11]），剩余 5篇研究資料具有同質(zhì)性（P=0.90），采用固定效應(yīng)模型，兩組再出血率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR為0.29，95%CI為（0.16，0.54），P ＜ 0.0001，見圖 1A。分析Ahmad 等[10]、Kumar等[11]兩篇文獻亦具有同質(zhì)性（P=0.36），采用固定效應(yīng)模型，兩組再出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR 為 1.10，95%CI為 （0.60，1.99），P=0.76，見圖 1B。

表1 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價

表2 納入文獻干預(yù)措施

表3 納入文獻結(jié)局評價[%（n1/n2）]

2.5 總病死率比較

各研究資料具有同質(zhì)性（P=0.87），采用固定效應(yīng)模型。兩組總病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，OR為0.67，95%CI為（0.43，1.06），P=0.09，見圖 2。

2.6 副作用發(fā)生率比較

圖1 亞組再出血率比較

7篇文獻中有4篇評價了副作用，共455例患者，其中試驗組228例患者，對照組227例患者。各研究資料具有同質(zhì)性（P=0.19），采用固定效應(yīng)模型。試驗組有44例出現(xiàn)了副作用，對照組有16例出現(xiàn)了副作用，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR為2.74，95%CI為（1.58，4.74），P=0.0003，見圖 3。對照組常見的副作用有一過性吞咽困難、發(fā)熱、胸骨后疼痛及食管潰瘍部位出血；試驗組常見的副作用除上述表現(xiàn)外尚有頭痛、頭暈、心動過緩、低血壓及呼吸困難等。試驗組有1例患者出現(xiàn)食管狹窄，后行內(nèi)鏡下食管擴張術(shù)緩解，有3例患者因納多洛爾的副作用而退出研究，未報道其他嚴(yán)重副作用，見圖3。

圖3 兩組副作用發(fā)生率比較

2.7 敏感性分析

去除文獻質(zhì)量C級的1篇文獻（周國良[13]），其余文獻Meta分析表明結(jié)論仍具穩(wěn)健性:再出血率比較為[OR 為 0.63，95%CI為（0.50，0.95），P=0.02]，總病死率比較為 [OR 為 0.67，95%CI為 （0.43，1.06），P=0.09]，副作用發(fā)生率比較結(jié)果未變。

2.8 偏倚分析

繪制漏斗圖對兩組再出血率、總病死率做偏倚分析，兩者漏斗圖均顯示比較對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖4、5。

3 討論

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期患者最常見的并發(fā)癥和重要死亡原因。為預(yù)防肝硬化患者出現(xiàn)食管靜脈曲張破裂出血，BavenoⅣ共識意見推薦:所有初次診斷為肝硬化的患者均應(yīng)進行內(nèi)鏡篩查。對伴有高度出血風(fēng)險的中重度食管胃底靜脈曲張患者均應(yīng)積極行預(yù)防性治療[14]。急性靜脈曲張出血停止后，患者發(fā)生再出血和死亡的風(fēng)險很大。文獻研究表明，未經(jīng)預(yù)防治療的患者，1～2年內(nèi)平均出血復(fù)發(fā)率為60%，病死率可達33%[15]。因此，積極開展肝硬化患者靜脈曲張再出血的二級預(yù)防，對減少患者再住院率，減輕患者心理和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，從而提高患者生存質(zhì)量具有非常積極的臨床意義。

圖4 再出血率漏斗圖

圖5 總病死率漏斗圖

研究表明，β-受體阻滯劑可有效降低肝硬化患者食管靜脈曲張再出血風(fēng)險。EVL或內(nèi)鏡下硬化治療也被證明可有效降低肝硬化門脈高壓患者食管靜脈曲張再出血率。目前研究認(rèn)為EVL優(yōu)于內(nèi)鏡下硬化治療，因其更安全有效[16-17]。β-受體阻滯劑和EVL因具有不同的作用機制，理論上推測兩者聯(lián)合治療可能更為有效。目前為止，關(guān)于兩者聯(lián)合治療的研究報道尚少。部分開展的研究支持聯(lián)合治療，但部分研究得出了不一致的結(jié)論[12,14-15]。BavenoⅣ共識意見推薦了β-受體阻滯劑、EVL或聯(lián)合治療三種選擇；但同時指出，聯(lián)合治療可能更為有效，但須通過更多的臨床試驗來證實。

本次Meta分析表明，EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂再出血療效優(yōu)于單獨EVL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR為 0.29，95%CI為（0.16，0.54），P ＜ 0.0001]。但 EVL 聯(lián)合 β-受體阻滯劑及單硝酸異山梨酯與單獨EVL預(yù)防再出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR 為 1.10，95%CI為（0.60，1.99），P=0.76]，由于納入研究較少，今后尚需增加樣本量進行相關(guān)研究。在總病死率方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR 為 0.67，95%CI為（0.43，1.06），P=0.09]，但試驗組病死率為8%（26/301），對照組病死率為13%（39/299），說明EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑有降低病死率的傾向。通過對4篇評價副作用的文獻分析表明，聯(lián)合治療組副作用發(fā)生率高于單獨EVL組[OR為 2.74，95%CI為（1.58，4.74），P=0.0003]，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。β-受體阻滯劑副作用的發(fā)生與其藥物種類、應(yīng)用劑量大小、人種差異等有關(guān)，應(yīng)用過程中應(yīng)根據(jù)藥物療效及副作用情況及時調(diào)整β-受體阻滯劑至適宜劑量，必要時可更換β-受體阻滯劑種類（納多洛爾副作用發(fā)生率低于普萘洛爾）。本次所涉及副作用的研究均為國外研究，由于人種差異等影響，研究結(jié)果對于我國人群是否適用尚需今后進一步觀察。

綜上所述，針對肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者，如不存在β-受體阻滯劑禁忌證，建議EVL聯(lián)合β-受體阻滯劑作為再出血的二級預(yù)防措施。用藥過程中密切觀察并及時處理可能出現(xiàn)的藥物副作用。本次研究顯示再出血率和總病死率的漏斗圖均比較對稱，提示存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。

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