文/白　決（綜述）

研發(fā)青蒿素，云南也曾書寫傳奇

文/白決（綜述）

云南是全國最大的蒿甲醚生產(chǎn)基地，也是最早實現(xiàn)大規(guī)模提取青蒿素的地區(qū)。

10月5日，中國女藥學(xué)家屠呦呦獲得2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。消息一出，舉國振奮。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級別大獎。屠呦呦的突出貢獻(xiàn)是創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

說到青蒿素，自然要從瘧疾說起。瘧疾，在科技發(fā)達(dá)的今天，仍然是人類可怕的敵人，是與結(jié)核病、艾滋病并稱的全球最嚴(yán)重傳染病之一，具有覆蓋地域廣、高發(fā)病率、高死亡率、對人類的健康影響極大、直接威脅人類生命的特點。據(jù)了解，在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病，受影響最大的是兒童。20世紀(jì)初的云南思茅，曾有3萬人口；瘧疾反復(fù)流行30年后，到新中國成立前只剩900多人。

曾幾何時，人類面對瘧疾瘋狂侵襲生命而束手無策、倍感絕望！屠呦呦從一種再普通不過的中草藥——青蒿野草中提煉出一種特定的神奇物質(zhì)——青蒿素，從此人類擁有了對付致死性疾病——瘧疾的強(qiáng)大武器，從此全世界掙扎在死亡線上的瘧疾患者得以拯救。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)無疑是中國對人類的重大貢獻(xiàn)。然而很少有人知道的是，云南也是這份禮物背后的“制造者”之一。云南是全國最大的蒿甲醚生產(chǎn)基地，也是最早實現(xiàn)大規(guī)模提取青蒿素的地區(qū)。在其研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的過程中，云南省藥物研究所、昆明制藥集團(tuán)股份有限公司等單位都曾作出重要貢獻(xiàn)。

尋找研發(fā)的艱辛之路

1967年5月23日，國家成立“全國性瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作小組”，作為主要成員之一的云南省藥物所前前后后有20多位年輕同志踏上了尋找抗瘧新藥的艱辛之路。

從最初把目光集中在常山、金不換、管蘭香等天然植物上但效果不理想，到柳暗花明從苦蒿中發(fā)現(xiàn)有效抗瘧成分，青蒿素的發(fā)現(xiàn)可謂是一波三折。在經(jīng)歷了無數(shù)次失敗之后，1972年底，云南“5·23”辦公室的領(lǐng)導(dǎo)從北京帶來一個消息，說北京中醫(yī)研究院中藥研究所發(fā)現(xiàn)中藥青蒿的提取物有抗瘧作用，并建議對云南的蒿屬植物進(jìn)行篩選，這無疑預(yù)示著研究有了一個新的方向。1973年初，省藥物所科研人員在查找文獻(xiàn)的過程中，想起《本草綱目》上記載黃花蒿的同類植物“燒薰可驅(qū)蚊，搗汁服可治瘧”，便抱著試一試的想法，采集了云南當(dāng)?shù)靥赜械狞S花蒿，制備了不同溶劑的提取物，順利地提取了數(shù)種結(jié)晶。在檢驗這些結(jié)晶體時，省藥物所科研人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶體三的有效成分，竟然可以使原本被瘧原蟲感染得呈“滿天星”狀的小鼠血片中的瘧原蟲全部消失。經(jīng)過不斷試驗篩選，科研人員最終從一種產(chǎn)自四川酉陽的黃花蒿中提取出大量結(jié)晶，并證實這一化合物就是后來定名的青蒿素。

青蒿素的成功“面世”，為有效治療瘧疾帶來了曙光。然而，提取分離步驟較多、操作復(fù)雜、難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的難題又?jǐn)[在了眼前。從丙酮到氯仿，從甲醇到苯，從乙醚到汽油，省藥物所科研人員通過上百次試驗和31批中試，終于在1974年初發(fā)明了穩(wěn)定可靠、操作簡便、經(jīng)濟(jì)合理的青蒿素溶劑汽油提取法，制得青蒿素30余公斤，使青蒿素工業(yè)化生產(chǎn)成為現(xiàn)實。

有了藥品在手，省藥物所在當(dāng)時云南的瘧疾高發(fā)區(qū)耿馬縣，在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門的配合下，開始了臨床試驗研究。臨床試驗要求非常嚴(yán)格，選擇的患者必須是沒服用過其它抗瘧藥、病情又較為嚴(yán)重的。1974年9月，省藥物所科研人員選擇了3例比較典型的惡性瘧開展臨床研究，一例是懷孕6個月的孕婦，胎兒已死亡，患者已進(jìn)入昏迷前期，服用青蒿素5個小時后，患者蘇醒了。血片檢查結(jié)果顯示，其體內(nèi)的瘧原蟲已得到了有效控制。第2例是出生才4天的小孩，第3例是年輕的腦性瘧患者，都是當(dāng)時很嚴(yán)重的惡性瘧，在服用青蒿素后，高熱都很快得到控制。臨床試驗成功，讓整個課題組沸騰了，大家高興得抱在一起又哭又笑，盡情狂歡?！澳钦媸亲屛覀兘K生難以忘懷的一年?！碑?dāng)年的課題組成員無不感慨地說。

在不斷完善中，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法，青蒿素為全球瘧疾治療作出了重大貢獻(xiàn)。

全球品種最全的抗瘧藥品供應(yīng)商

昆藥集團(tuán)股份有限公司執(zhí)行副總裁孟麗介紹說，在1979-1983年四年的時間里，昆藥工作人員在簡陋的實驗室里進(jìn)行了數(shù)千次的實驗，并對各種數(shù)據(jù)、資料進(jìn)行收集整理。1984年，昆藥成立了中試車間，經(jīng)過8年奮戰(zhàn)，1987年國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)了昆藥集團(tuán)生產(chǎn)蒿甲醚原料和蒿甲醚注射液兩個一類新藥。

經(jīng)過堅持不懈實踐，1998年，復(fù)方蒿甲醚以商品名“Coartem”進(jìn)入全球市場。2004年，昆藥與軍科院攜手合作，成功研制出新一代復(fù)方抗瘧藥ARCO（復(fù)方磷酸萘奈酚喹片），首次實現(xiàn)了單次片口服即可治愈非復(fù)雜性瘧疾，在國家商務(wù)部執(zhí)行的國家援外抗瘧藥品采購總量中，昆藥集團(tuán)的青蒿素系列藥物占比接近1/2的份額。

2014年，昆藥集團(tuán)大股東華立集團(tuán)定向增資昆藥12.5億元，用于收購北京華方科泰，此舉使得昆藥集團(tuán)擁有了青蒿素業(yè)務(wù)完整的產(chǎn)業(yè)鏈，成為全球最大的抗瘧藥原料藥生產(chǎn)基地，也是全球品種最全的抗瘧藥品供應(yīng)商。

據(jù)統(tǒng)計，目前昆藥集團(tuán)擁有七個蒿甲醚系列產(chǎn)品品種，其中兩個品種（蒿甲醚注射液，復(fù)方蒿甲醚片）被收入WHO（世界衛(wèi)生組織）的基本藥物目錄，成為國際知名藥物。參與起草制定的5個蒿甲醚系列藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（青蒿素、蒿甲醚、蒿甲醚片、蒿甲醚膠囊、蒿甲醚注射液）收載于國際藥典標(biāo)準(zhǔn)。

1991年4月，由中國中信技術(shù)公司、昆明制藥廠、軍事醫(yī)科院和瑞士諾華公司簽署前期協(xié)議，開啟了一場延續(xù)至今的復(fù)方蒿甲醚國際科技合作。2001年，在昆藥等全體中方合作者的支持和保證原料藥合理利潤的前提下，諾華公司與WHO簽署了非贏利的成本價格供貨協(xié)議，承諾長期為發(fā)展中國家疫區(qū)人民提供成本價復(fù)方蒿甲醚。

經(jīng)過20多年與各方合作研制復(fù)方蒿甲醚的發(fā)展與探索，昆藥集團(tuán)蒿甲醚注射液正式向WHO提交PQ認(rèn)證申請，目前正處于審核反饋階段。而青蒿素及衍生物原料藥已通過中國2010版GMP認(rèn)證，蒿甲醚原料藥生產(chǎn)線已于2014年12月接受WHO的PQ認(rèn)證現(xiàn)場檢查，其主導(dǎo)產(chǎn)品雙氫青蒿素也積極準(zhǔn)備向WHO申請PQ認(rèn)證。

“目前昆藥集團(tuán)的蒿甲醚原料藥生產(chǎn)線，已通過世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品藥物管理局（FDA）、以及澳大利亞治療商品管理局（TGA）三重國際GMP質(zhì)量認(rèn)證?！泵消惤榻B，時至今日，昆藥集團(tuán)生產(chǎn)的復(fù)方蒿甲醚系列藥劑已成為全球最主要的抗瘧藥，其針劑主要出口南美、非洲、南太平洋地區(qū)，拯救了發(fā)展中國家數(shù)以百萬計的生命，創(chuàng)造了無數(shù)的生命奇跡。

青蒿素（圖/CFP）