延榮強(qiáng) 原鵬 王晏平 任永強(qiáng) 王海洋 馬穎 侯方杰 范樹(shù)信 張俊義趙凱迪 李曉通 段安娜 吳娜 林憲如 王正忠 于忠祥

臨床研究

ADP-P2Y12受體拮抗劑序貫療法優(yōu)化ACS患者抗血小板策略的臨床研究

延榮強(qiáng) 原鵬 王晏平 任永強(qiáng) 王海洋 馬穎 侯方杰 范樹(shù)信 張俊義趙凱迪 李曉通 段安娜 吳娜 林憲如 王正忠 于忠祥

目的 通過(guò)血栓彈力圖（TEG）篩檢氯吡格雷抵抗的急性冠脈綜合征（ACS）患者，探討替格瑞洛序貫治療的療效。方法 納入ACS患者473例。TEG法證實(shí)存在氯吡格雷抵抗患者193例，為替格瑞洛序貫治療組，接受3個(gè)月替格瑞洛+9個(gè)月氯吡格雷治療。280例患者氯吡格雷反應(yīng)良好，為氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療組，接受12個(gè)月氯吡格雷治療。觀察并比較兩組術(shù)后12個(gè)月的支架內(nèi)血栓（ST）、死亡、心肌梗死的發(fā)病率。結(jié)果 與氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療相比，序貫治療明顯降低了支架內(nèi)血栓（3.1%比8.2%，P=0.023）和心肌梗死（3.6%比10.4%，P=0.007）的發(fā)病率，并未顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)（4.1%比3.6%，P=0.749）。結(jié)論 替格瑞洛序貫療法可有效降低氯吡格雷抵抗ACS患者的ST風(fēng)險(xiǎn)，且并未增加大出血發(fā)生率。

氯吡格雷； 替格瑞洛； 支架內(nèi)血栓

抗血小板藥物是急性冠脈綜合征（ACS）治療的基石。相比傳統(tǒng)藥物氯吡格雷，新型血小板P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛，起效更迅速，抑制血小板聚集更強(qiáng)效，能可逆性結(jié)合二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體，顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但是增加了非搭橋相關(guān)大出血和致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。藥物涂層支架介入治療后標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療策略為阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合12個(gè)月。本研究應(yīng)用血栓彈力圖（TEG）檢測(cè)存在氯吡格雷低反應(yīng)或抵抗的ACS患者應(yīng)用序貫療法（拜阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛3個(gè)月+拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷9個(gè)月），期望在藥物涂層支架植入后，發(fā)揮替格瑞洛的強(qiáng)效抑制血小板聚集作用，以減少心血管事件如ST的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減少患者的大出血。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性入選2012年12月31日至2014年2月1日青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科的ACS患者共473例。所有入選患者均明確診斷為ACS，并接受冠脈藥物支架植入。所有入選患者均知情替格瑞洛及氯吡咯雷的抗血小板聚集作用及出血風(fēng)險(xiǎn)，愿意參加本研究，同意接受隨訪，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。研究排除了支氣管哮喘、竇性心動(dòng)過(guò)緩、近期出血性疾病、嚴(yán)重消化性潰瘍、重度貧血或血友病、腦肺腎等重要器官病變、蛛網(wǎng)膜下腔出血、惡性腫瘤等患者。根據(jù)介入治療后TEG（ADP抑制率≤30%或＞30%）結(jié)果，分別入組替格瑞洛序貫治療組（193例，拜阿司匹林+替格瑞洛3個(gè)月+氯吡格雷9個(gè)月）或氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療組（280例，拜阿司匹林+氯吡格雷12個(gè)月）。兩組患者一般資料比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者高血壓、糖尿病、吸煙、心肌梗死（MI）病史、搭橋史、卒中病史比較均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）]

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）]

注：STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：急性非ST段抬高型心肌梗死；UA：不穩(wěn)定型心絞痛；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) 男性 年齡（歲） 高血壓 2型糖尿病 血脂異常 吸煙史 心梗病史序貫治療組 193 164（85.0） 58.87±10.67 132（68.4） 55（28.5） 106（55.0） 103（53.4） 16（8.3）標(biāo)準(zhǔn)治療組 280 234（83.6） 57.08±10.15 179（63.9） 76（27.1） 153（54.6） 126（45.0） 21（7.5）P值 0.681 0.065 0.315 0.746 0.952 0.073 0.753組別 卒中病史 冠脈搭橋史 冠心病家族史 入院臨床診斷 LVEF（%）STEMI NSTEMI UA序貫治療組 2（1.0） 1（0.5） 10（5.2） 69（35.8） 78（40.4） 46（23.8） 54.77±7.51標(biāo)準(zhǔn)治療組 6（2.1） 7（2.5） 21（7.5） 99（35.4） 118（42.1） 63（22.5） 54.62±7.87 P值 0.481 0.150 0.317 0.916 0.836

1.2 研究方法 所有入選患者冠脈介入治療前均接受拜阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg負(fù)荷量。藥物涂層支架植入后第3天，行血栓彈力圖檢測(cè)。ADP抑制率≤30%，提示存在氯吡格雷低反應(yīng)或抵抗，進(jìn)入替格瑞洛序貫治療組。ADP抑制率＞30%，提示抗血小板聚集功能良好，進(jìn)入氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療組。是否應(yīng)用低分子肝素或ⅡB/ⅢA受體拮抗劑由手術(shù)醫(yī)師決定。本研究觀察的主要終點(diǎn)為死亡、MI、ST等臨床終點(diǎn)事件。安全終點(diǎn)為PALTO定義的大出血。心肌梗死的診斷參照國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[2,3]，ST的定義參照ARC標(biāo)準(zhǔn)[4]，卒中定義為顱腦缺血或出血事件導(dǎo)致的局灶性神經(jīng)功能缺失，癥狀最少持續(xù)24 h。PALTO定義的大出血參照PLATO 研究[1]。

1.3 ADP抑制率的檢測(cè) 應(yīng)用TEG儀（GE5000，Haemoscope公司），試劑包括高嶺土、激活劑F和ADP。每份標(biāo)本均在4種條件下進(jìn)行凝血檢測(cè)：①加入高嶺土激活劑；②加入激活劑F；③加入激活劑F和花生四烯酸（AA）；④加入激活劑F和ADP。冠脈介入術(shù)后第3天晨空腹抽取患者靜脈血，計(jì)算血小板ADP抑制率。

1.4 冠狀動(dòng)脈造影定量分析（QCA） 因?yàn)镾T與介入手術(shù)相關(guān)，所有冠脈造影及介入治療資料經(jīng)過(guò)QCA分析，包括心肌缺血靶病變相關(guān)管腔內(nèi)徑、最小管腔內(nèi)徑、狹窄程度、病變長(zhǎng)度、支架植入后病變血管管腔內(nèi)徑等。QCA分析由與本研究無(wú)關(guān)的2位技師分析，應(yīng)用的軟件為MED CON QCA software。

1.5 臨床隨訪 患者接受介入治療術(shù)后常規(guī)1、3、6、12個(gè)月通過(guò)門(mén)診復(fù)診、住院治療隨訪或隨訪中心進(jìn)行電話(huà)隨訪，核實(shí)并登記死亡、MI、ST等主要不良事件及PALTO定義的大出血事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料兩組比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心肌缺血靶病變介入治療及QCA 入選的所有患者均成功接受介入治療。兩組靶病變多數(shù)為前降支（分別為53.9%和56.4%），未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。序貫治療組較多患者植入雷帕霉素藥物涂層支架（SES，44.6%），而標(biāo)準(zhǔn)治療組應(yīng)用依維莫司藥物涂層支架（EES，35.0%）較多，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）。兩組患者在靶病變相關(guān)管腔內(nèi)徑、最小管腔內(nèi)徑、狹窄程度、病變長(zhǎng)度、支架植入后病變血管管腔內(nèi)徑、支架長(zhǎng)度、支架內(nèi)徑、支架釋放壓力、支架植入數(shù)量等方面比較，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 心肌缺血靶病變介入治療及QCA比較［±s，例數(shù)及百分率（%）]

表2 心肌缺血靶病變介入治療及QCA比較［±s，例數(shù)及百分率（%）]

注：SES：雷帕霉素藥物涂層支架；PES：紫杉醇藥物涂層支架；ZES：佐他莫司藥物涂層支架；EES：依維莫司藥物涂層支架

植入支架數(shù)量序貫治療組 15.12±4.31 0.35±0.28 3.03±0.37 23.21±5.80 3.03±0.38 3.03±0.37 15.69±2.96 53（27.5） 33（17.1） 1.15±0.35標(biāo)準(zhǔn)治療組 15.40±4.65 0.36±0.29 3.04±0.37 22.68±6.71 3.05±0.36 3.05±0.36 15.41±2.56 98（35.0） 59（21.1） 1.11±0.32 P值 0.525 0.653 0.626 0.371 0.690 0.877 0.273 0.084 0.283 0.324植入支架類(lèi)型 狹窄程度（%）前降支 回旋支 右冠狀動(dòng)脈 橋血管 SES PES ZES EES序貫治療組 193 104（53.9） 32（16.6） 57（29.5） 0（0.0） 86（44.6） 35（18.1） 23（11.9） 49（25.4） 88.71±8.70標(biāo)準(zhǔn)治療組 280 158（56.4） 37（13.2） 81（28.9） 4（1.4） 94（33.6） 62（22.1） 26（9.3） 98（35.0） 88.32±9.22 P值 0.285 0.034 0.645組別 病變長(zhǎng)度（mm）靶病變組別 例數(shù)最小內(nèi)徑（mm）相關(guān)管腔內(nèi)徑（mm）支架長(zhǎng)度（mm）支架內(nèi)徑（mm）術(shù)后內(nèi)徑（mm）最大壓力（atm） 后擴(kuò)張 ⅡB/ⅢA受體拮抗劑

2.2 入選患者的隨訪 與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，序貫治療明顯降低了ST發(fā)病率（3.1%比8.2%，P=0.023）、心梗發(fā)病率（3.6%比10.4%，P=0.007）和死亡率或MI發(fā)病率（5.7%比 13.6%，P=0.006），但是序貫治療并未降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（3.1%比5.7%，P=0.186）。在PLATO定義的大出血方面，序貫治療并未增加患者的PLATO大出血風(fēng)險(xiǎn)（4.1%比3.6%，P=0.749）。見(jiàn)表 3。

表 3 兩組患者隨訪比較［例數(shù)及百分率（%）]

2.3 兩組患者ST生存函數(shù) 與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，替格瑞洛序貫療法明顯降低了患者的ST發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，兩組生存曲線(xiàn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log Rank P=0.040。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者支架內(nèi)血栓的生存函數(shù)

3 討論

TEG能有效評(píng)估不同抗血小板藥物的療效，評(píng)估缺血事件風(fēng)險(xiǎn)。其中ADP抑制率反映機(jī)體對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性，廣泛應(yīng)用于服用抗血小板藥物后療效評(píng)估及支架植入后再次發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估等[5]。通過(guò)TEG檢測(cè)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否存在抗血小板藥物抵抗，以調(diào)整治療方案。ST的機(jī)制涉及到很多方面如支架膨脹不全、支架邊緣夾層形成、內(nèi)皮化延遲、對(duì)支架聚合物的高反應(yīng)性、新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等，氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)發(fā)揮了重要的作用[6,7]。ADP-P2Y12基因多態(tài)性是導(dǎo)致對(duì)氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)的主要原因，高劑量的氯吡格雷仍不能有效避免ST事件的發(fā)生，臨床上需要抗血小板更迅速、作用更強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)更小的新型藥物優(yōu)化抗血小板治療策略[8,9]。

ATLANTIC研究顯示，對(duì)于即將行冠脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者，院前急救（提前31 min）中應(yīng)用替格瑞洛，明顯降低了ST的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。PLATO研究亦顯示，替格瑞洛明顯減少了心臟不良事件，雖然兩組總體大出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，但替格瑞洛治療組患者的非搭橋相關(guān)大出血（4.5%比3.8%，P=0.03）和致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（0.1%比0.01%，P=0.02）較高。PLATO研究提示，替格瑞洛在發(fā)揮更強(qiáng)效抑制血小板聚集作用的同時(shí)，不可避免地增加了大出血風(fēng)險(xiǎn)。如何進(jìn)一步優(yōu)化替格瑞洛降低心臟不良事件，又不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，是心臟科醫(yī)生面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)。

鑒于替格瑞洛的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化抗血小板策略之一為減量應(yīng)用。PEGASUS-TIMI 54研究結(jié)果提示，對(duì)于50歲以上有心梗病史并有一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)用替格瑞洛60 mg或90 mg片劑一日2次，聯(lián)合低劑量阿司匹林，均能顯著降低心血管死亡、MI或卒中的復(fù)合終點(diǎn)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的安全性問(wèn)題。

研究發(fā)現(xiàn)，在冠脈藥物支架植入后的3個(gè)月，約90%的冠脈支架絲已經(jīng)被完全內(nèi)皮化，提示ST的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降[11]。本研究的特點(diǎn)是應(yīng)用TEG篩選氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)患者，在藥物涂層支架植入術(shù)后內(nèi)皮化不全及ST風(fēng)險(xiǎn)高的3月內(nèi)，應(yīng)用強(qiáng)效抑制血小板聚集的替格瑞洛，后序貫為傳統(tǒng)藥物氯吡格雷，明顯降低了ST發(fā)病率（3.1%比8.2%，P=0.023），并未明顯增加大出血風(fēng)險(xiǎn)（4.1%比3.6%，P=0.749），平衡了血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。

替格瑞洛作為腺苷三磷酸類(lèi)似物，有刺激支氣管的作用，容易誘發(fā)支氣管痙攣或高反應(yīng)，同時(shí)替格瑞洛能夠抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷[12]，導(dǎo)致替格瑞洛序貫治療組呼吸困難患者明顯增加。本研究中出現(xiàn)呼吸困難的程度多為輕度，發(fā)生時(shí)間多在口服藥物后10 d內(nèi)，持續(xù)時(shí)間較短，一般活動(dòng)不受限制，容易耐受，極少數(shù)患者因呼吸困難停藥（4/29，13.8%）。研究結(jié)果與PLATO結(jié)果一致[1]。同時(shí)，本研究采用序貫治療，相對(duì)減少了替格瑞洛總量，并未增加患者的大出血風(fēng)險(xiǎn)（P=0.749），優(yōu)化了抗血小板策略。

本研究結(jié)果提示，對(duì)于氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)的ACS患者，應(yīng)用替格瑞洛序貫治療能有效降低患者藥物支架植入術(shù)后的ST風(fēng)險(xiǎn)，并不增加大出血事件。

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Ticagrelor sequential therapy for optimization of antiplatelet strategy in patients of acute coronary syndromes with low or non-Clopidogrel response

YAN Rong-qiang，YUAN Peng，WANG Yan-ping，et al.Department of Cardiology，Qingdao Municipal Hospital，Qingdao University，Qingdao 266000，China

YU Zhong-xiang，E-mail：yuzhongxiang@medmail.com.cn

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of Ticagrelor sequential therapy for optimization of antiplatelet strategy in patients with low or non-Clopidogrel response and acute coronary syndromes（ACS）.MethodsIn this prospective clinical study，473 ACS patients were included into Ticagrelor sequential therapy group（Ticagrelor for 3 months and Clopidogrel for 9 months，n=193） or Clopidogrel group（Clopidogrel for 12 months，n=280） according to the ADP-induced platelet aggregation.The primary efficacy end points were death，myocardial infarction（MI）and stent thrombosis（ST）.The safety end points were PLATO major bleeding and dyspnea instances.ResultsThe rates of ST（3.1%vs 8.2%，P=0.023）or MI（3.6%vs 10.4%，P=0.007）were lower in the Ticagrelor sequential therapy group than in the Clopidogrel group.Dyspnea was more often in the Ticagrelor sequential therapy group than in the Clopidogrel group（15.0%vs 4.3%，P＜0.01）.No significant difference in the rates of major bleeding was found between the two groups（4.1%vs 3.6%，P=0.749）.ConclusionIn patients with low or non-Clopidogrel response and acute coronary syndromes，compared with Clopidogrel，Ticagrelor sequential therapy significantly decreased the rates of ST or MI，without increase risk of major bleeding．

Clopidogrel； Ticagrelor； Stent thrombosis

山東省青島市2014年度醫(yī)藥科研指導(dǎo)計(jì)劃課題資助（項(xiàng)目編號(hào)：2014-WJZD048）

266000 山東省青島市，青島大學(xué)青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科

于忠祥，E-mail：yuzhongxiang@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．009

R543.3

A

1672-5301（2015）08-0706－04

2015-02-05）