牛保松 王建軍

臨床研究

86例急性冠脈綜合征患者他汀類藥物治療對肝功能的影響

牛保松 王建軍

目的 探討他汀類藥物治療急性冠脈綜合征對肝功能的影響及其安全性。方法 收集2014年2～7月在我院心內(nèi)科住院治療的86例急性冠脈綜合征患者病例資料。所有病例入院即刻給予常規(guī)劑量他汀類藥物治療，檢測24 h內(nèi)、7 d、15 d的肝功能，根據(jù)服用他汀類藥物7 d后肝功能［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]正常與否分成2組:肝功能正常組（36例）與肝功能異常組（50例），分析兩組轉(zhuǎn)氨酶變化趨勢。結(jié)果

兩組入院后7 d、15 d無轉(zhuǎn)氨酶超過正常高限3倍以上的病例。兩組患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）入院24 h內(nèi)均數(shù)中度及輕度增高［肝功能異常組（146.1±40.6）U/L，肝功能正常組（80.5±20.4）U/L]，服藥后 7 d、15 d降至正常范圍內(nèi)［肝功能異常組為（32.5±7.1）U/L 和（25.0±10.3）U/L，肝功能正常組為（29.8±7.1）U/L 和（26.3±7.1）U/L]。肝功能異常組入院24 h內(nèi)ALT均數(shù)呈輕中度增高，服藥后7 d、15 d無明顯變化［（51.3±13.5）U/L和（38.1±14.3）U/L]；肝功能正常組入院24 h內(nèi) ALT均數(shù)呈輕度增高，服藥后7 d、15 d降至正常［（30.5±9.1）U/L和（29.5±8.5）U/L）]。結(jié)論 部分患者服用他汀類藥物后肝功能ALT輕度增高，AST降至正常范圍。急性冠脈綜合征患者服用常規(guī)劑量他汀是安全的。

急性冠脈綜合征； 他汀類藥物； 肝功能； 影響

冠心病是一種嚴(yán)重危害人們健康的疾病。近年來，由于他汀類藥物具有調(diào)脂、抗血栓、穩(wěn)定動脈斑塊、抗炎等作用，已成為動脈粥樣硬化性疾病預(yù)防治療的基石。同時他汀類藥物對肝臟、腎臟、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)、糖代謝、腫瘤等的影響也受到了人們的關(guān)注，尤其是對肝臟的影響，引發(fā)了他汀類藥物應(yīng)用影響肝臟安全的思考和研究[1]。本研究旨在探討他汀類藥物治療急性冠脈綜合征患者致肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常的變化趨勢及肝臟安全性問題。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年2～7月于我院心內(nèi)科住院治療的急性冠脈綜合征患者86例，其中41例不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、21例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、24例 ST段抬高型心肌梗死（STEMI），排除其他心臟器質(zhì)性病變及其他感染、肝腎功能損害和結(jié)締組織疾病。86例中女性30例、男性56例，平均年齡（52.5±4.6）歲，女性平均年齡（59.0±2.6）歲，男性平均年齡（49.0±3.1）歲。86例中高血壓患者50例，糖尿病患者56例，無既往肝病史病例，有吸煙史病例60例。根據(jù)服用他汀類藥物7 d后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常與否分成2組：肝功能正常組（36例）與肝功能異常組（50例）。兩組基線情況見表1。所有患者入院后給予雙重抗血小板、擴(kuò)張冠脈、β受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣離子拮抗劑、阿托伐他汀20 mg；急性ST段抬高型心肌梗死患者給予急診冠狀動脈造影及冠脈支架植入術(shù)。所有患者簽署知情同意書。

表 1 兩組基線情況（例，±s）

表 1 兩組基線情況（例，±s）

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 高血壓 糖尿病 吸煙 既往肝病史 既往服用他汀史 急診PCI正常組 36 23/13 54.2±4.0 19 21 20 0 2 10異常組 50 33/17 52.1±3.2 31 35 40 0 3 14

1.2 標(biāo)本采集 所有患者空腹12～24 h，服藥后7 d、15 d抽取靜脈血，用于檢測肝功能，記錄ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及膽紅素的變化情況。

1.3 檢測方法和儀器 肝功能檢測：使用奧林帕斯5800生化分析儀，肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高在正常參考值高限3倍以下定義為輕度肝臟轉(zhuǎn)移酶增高；高于正常參考值高限3倍以上，定義為中度肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高。當(dāng)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到正常參考值3倍以上并膽紅素增高，患者出現(xiàn)納差、肝區(qū)不適等臨床癥狀時，停用他汀類藥物并給予保肝治療。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常參考值：0～40 U/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）正常參考值：0～40 U/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 研究資料采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計。計量資料用±s表示，計數(shù)資料用頻數(shù)表示；三組間行單向方差分析（One-way ANOVA），兩兩比較用SNK法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

服用他汀類藥物7 d后肝功能異常組及肝功能正常組AST、ALT動態(tài)變化見表2。

表2 兩組患者服用他汀類藥物后肝功能臨床指標(biāo)動態(tài)變化（±s，U/L）

表2 兩組患者服用他汀類藥物后肝功能臨床指標(biāo)動態(tài)變化（±s，U/L）

注：ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。

ALT入院后當(dāng)日 入院后7 d 入院后15 d 入院后當(dāng)日 入院后7 d 入院后15 d正常組 36 80.5±20.4 29.8±7.1 26.3±7.1 60.5±15.5 30.5±9.1 29.5±8.5異常組 50 146.1±40.6 32.5±7.1 25.0±10.3 90.5±32.5 51.3±13.5 38.1±14.3組別 例數(shù) AST

兩組入院后24 h內(nèi)，服藥后7 d、15 d，AST從明顯增高漸下降至正常。兩組AST值行組間單向（因素）方差分析（One-way ANOVA），入院后24 h內(nèi)AST與服藥后7 d、15 d AST值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），服藥后7 d與15 d AST值比較未見統(tǒng)計學(xué)差異。

肝功能異常組ALT入院24 h內(nèi)呈明顯增高，服藥后7 d和15 d呈輕度增高。ALT值組間行單向（因素）方差分析（One-way ANOVA），入院后24 h內(nèi)ALT與服藥后7 d、15 d ALT值兩兩比較差異皆有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

肝功能正常組入院24 h內(nèi)ALT均數(shù)呈輕中度增高，服藥后7 d、15 d降至正常。ALT值組間行單向（因素）方差分析（One-way ANOVA），入院后24 h內(nèi)ALT與服藥后7 d、15 d ALT值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），服藥后 7 d、15 d ALT 值比較未見統(tǒng)計學(xué)差異。

兩組服用他汀類藥物后7 d及15 d均無肝功酶增高超過正常參考值高值3倍以上的病例；所有患者未出現(xiàn)納差、肝區(qū)不適等臨床癥狀。肝功能異常組有3例急性非ST段抬高型心肌梗死患者入院時膽紅素輕度增高，未停用他汀類藥物，給予保肝治療后膽紅素降至正常。

3 討論

肝功能異常是他汀類藥物治療心腦血管疾病的不良反應(yīng)。Conforti等[2]指出，在眾多臨床病例中，關(guān)于他汀類藥物引起肝功能異常（主要表現(xiàn)為ALT、AST升高）的報道并不少見。

藥物導(dǎo)致的肝臟損害可分為劑量依賴性可預(yù)測的固有反應(yīng)和非劑量依賴性不可預(yù)測的特異反應(yīng)[3]。瑞典一項(xiàng)回顧1988-2010年藥物誘導(dǎo)的肝臟損害研究發(fā)現(xiàn)，73例藥物誘導(dǎo)的肝臟損害患者可能與他汀類藥物相關(guān)。按因果關(guān)系程度分，52例（71%）為輕度可能，14例（19%）為中度可能，7例（10%）為高度可能。與他汀類藥物可能相關(guān)的藥物誘導(dǎo)的肝臟損害發(fā)生率為1.2/10萬，急性肝功能衰竭發(fā)生率約為0.2/100萬，提示他汀類藥物確實(shí)有不可預(yù)測的罕見的特異反應(yīng)性肝損害[4]。一般人群中藥物誘導(dǎo)的肝臟損害發(fā)生率約為19.1/10萬[5]。即使除外最常見的藥物，如對乙酰氨基酚或其他藥物引起的急性肝功能衰竭的年發(fā)生率依然高達(dá)1～2/100萬，遠(yuǎn)高于使用他汀類藥物人群[6]。同時，成年人中約有10%使用他汀類藥物，人群基數(shù)如此之大，罕見的嚴(yán)重肝臟損害不排除為重合、偶然現(xiàn)象。

一般情況下，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（指使LDL－C降低30%～45%的每日常規(guī)劑量。例如洛伐他汀40 mg、辛伐他汀20～40 mg、普伐他汀40 mg、氟伐他汀40～80 mg、阿托伐他汀 10～20 mg、瑞舒伐他汀 10 mg）對γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及膽紅素?zé)o明顯影響[7]。

De Denus等[8]對13項(xiàng)臨床試驗(yàn)的49 275例患者進(jìn)行Meta分析表明，他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率僅為0.5%～2.0%，其中不到1%的患者轉(zhuǎn)氨酶超過正常參考值上限的3倍。大多數(shù)他汀類藥物都可以引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶的增高，其主要表現(xiàn)為血清ALT或（和）AST增高，多發(fā)生在用藥后的3個月內(nèi)，而且為一過性增高，停用、減量或保肝治療后，肝臟轉(zhuǎn)氨酶一般可在數(shù)日或數(shù)月恢復(fù)正常，罕見致肝臟衰竭和肝臟纖維化[9,10]；有的繼續(xù)服用他汀類藥物可使增高的肝臟轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至正常[11]，無癥狀的肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高常見，輕度的轉(zhuǎn)氨酶增高小于正常參考值上限3倍，并不是治療的禁忌證[5]。

他汀類藥物引起肝功能異常呈劑量依賴性，劑量不同轉(zhuǎn)氨酶升高率不同。一項(xiàng)多中心藥物研究[12]將患者隨機(jī)分為洛伐他汀20 mg 1次/d、40 mg 1次/d、20 mg 2次/d、40 mg 2次/d及安慰劑 5個組，持續(xù)用藥48周，每6周測定一次肝功能。結(jié)果顯示，ALT改變與劑量相關(guān)，起始和中等劑量的他汀類藥物轉(zhuǎn)氨酶升高率為<1%，高劑量（80 mg/d）則為2%～3%；癥狀嚴(yán)重者分別有短暫的惡心、腹痛、食欲減退及疲勞癥狀，均在80 mg/d組。ASTEROID研究[13]觀察到，瑞舒伐他汀40 mg/d應(yīng)用2年后，停藥率為3.7%，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為0.2%。

本研究顯示：①兩組患者服用常規(guī)劑量他汀類藥物后無肝功酶（包括AST和ALT）超過正常參考值高限3倍以上的病例，與文獻(xiàn)報道一致。②急性冠脈綜合征患者服用他汀類藥物后肝功能異常主要是ALT增高，繼續(xù)他汀類藥物治療，ALT及AST較前下降。提示常規(guī)劑量的他汀類藥物治療急性冠脈綜合征患者是安全的，且他汀類藥物治療有助于降低增高的肝功酶。

本研究尚有一些待完善的地方，如患者服用他汀類藥物后觀察時間較短，樣本較少，待以后的研究中延長觀察時間和增加樣本量；本研究中只應(yīng)用阿托伐他汀，未應(yīng)用其他他汀類藥物；未應(yīng)用更大劑量的他汀類藥物治療。

［1]龍小云，魏國義，周洋.醫(yī)院2008-2012年他汀類藥物臨床應(yīng)用及安全性調(diào)研.中國醫(yī)藥，2013，8：845-847.

［2]Conforti A，Magro L，Moretti U，et al.Fluvastatin and hepatic reactions：a signal from spontaneous reporting in Italy.Drug Saf，2006，29：1163-1172.

［3]Garcia-Cortes M，Stephens C，Lucena MI，et al.Causality assessment methods in drug induced liver injury：strengths and weaknesses.J Hepatol，2011，55：683-691.

［4]Bjornsson E，Jacobsen EL，Kalaitzakis E.Hepatotoxicity associated with statins：reports of idiosyncratic liver injury postmarketing.J Hepatol，2012，56：374-380.

［5]Bjornsson ES，Bergmann OM，Bjornsson HK，et al.Incidence，presentation,and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland.Gastroenterology，2013，144：1419-1425.

［6]Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，et al.Acute liver failure.Lancet，2010，376：190-201.

［7]Armitage J.The safety of statinsin clinicalpractice.Lancet，2007，370：1781-1790.

［8]De Denus S，Spinler SA，Miller K，et al.Statins and livertoxicity：a meta-analysis.Pharmacotherapy，2004，24：584-591.

［9]Russo MW，Jacobson IM.How to use statins in patients with chronic liver disease.Cleve Clin J Med，2004，71：58-62.

［10]Kostner K，Howes LG.Statins and monitoring of liver function tests.Drug Saf，2007，30：1-4.

［11]Gillett RC Jr，Norrell A.Considerations for safe use of statins：Liverenzyme abnormalitiesand muscle toxicity.Am Fam Physician，2011，83：711-716.

［12]Steiner S，Gatlin CL，Lennon JJ，et al.Cholesterol biosynthesis regulation and protein changes in rat liver following treatment with fluvastatin.Toxicol Lett，2001，120：369-377.

［13]Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al.Effect of very highintensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis：the ASTEROID trial.JAMA，2006，295：1556-1565.

Clinical analysis about influence of statins on liver function in 86 patients with acute coronary syndrome

NIU Bao-song，WANG Jian-jun.Cardiovascular Internal Medicine Department of NO.2 People′s Hospital，Jiaozuo 454000，China

ObjectiveTo investigate the influence and safety of statins on liver function in patients with acute coronary syndrome.MethodsData of 86 patients with acute coronary syndrome were analyzed；all patients were administrated common dose statins after admission at once；hepatic function of all patients were evaluated within 24 hours/7 days/15 days after admission.According to whether alanine aminotransferase was normal or not in 7 days after admission,all patients was separated into 2 groups:cases of normal alanine aminotransferase for the normal liver function group，cases of abnormal ones for the abnormal liver function group，trend of alteration of hepatic transaminas was analyzed.ResultsThere was no patient whose transaminase was higher than three times the upper limit of normal 7 days/15 days after admission，for two groups，aspartate aminotransferase elevated moderately to mildly within 24 hours［abnormal group（146.1±40.6）U/L，normal group（80.5±20.4）U/L]，and reduced to normal 7 days/15 days after admission［abnormal group（32.5±7.1）U/L and （25.0±10.3）U/L]，normal group［（29.8±7.1）U/L and（26.3±7.1）U/L]，for the abnormal group，alanine aminotransferase elevated mildly to moderately within 24 hours，and elevated mildly 7 days/15 days after admission［（51.3±13.5）U/L and（38.1±14.3）U/L]，for the normal group，alanine aminotransferase elevated mildly within 24 hours，and reduced to normal 7 days/15 days after admission［（30.5±9.1）U/L and（29.5±8.5）U/L].ConclusionFor some patients，alanine aminotransferase elevates mildly after oral statins and for all patients，aspartate aminotransferase reduces to normal after 7 days/15 days after oral statins，statins therapy is safe for patients with acute coronary syndrome.

Acute coronary syndrome； Statins； Liver function； Influence

454000 河南省焦作市，焦作市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．02．016

R543.3

A

1672-5301（2015）02-0156－04

2014-10-31）