趙兵
[摘要] 在醫(yī)學(xué)的臨床治療上,細(xì)菌感染是經(jīng)常遇到的情況,不及時地采取措施對其進(jìn)行處理,將會給患者帶來更大的危機(jī)和痛苦,隨著醫(yī)學(xué)的不斷研究,細(xì)菌感染的治療取得了不錯的進(jìn)展,但是耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)又給臨床治療帶來新的難題。噬菌體運(yùn)用于臨床治療上,是臨床細(xì)菌感染治療的又一項(xiàng)重大突破。噬菌體的治療方案廣泛的被運(yùn)用在臨床治療中。噬菌體是一種依賴細(xì)菌的病毒,它在細(xì)菌感染的治療上,能夠取得非常好的療效,尤其是針對耐藥性細(xì)菌感染,它比一般的藥物能起到更好地療效。噬菌體裂解酶是近年來比較熱門的研究項(xiàng)目,它和傳統(tǒng)的抗生素相比較有著獨(dú)特的性能。該文主要講述的就是噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床進(jìn)展[1],借此對噬菌體治療細(xì)菌感染有所總結(jié),望未來有更好地突破。該文主要闡述噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床運(yùn)用和其進(jìn)展。
[關(guān)鍵詞] 噬菌體治療;細(xì)菌感染;臨床進(jìn)展
[中圖分類號] R9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742(2015)01(a)-0033-02
隨著時代的不斷進(jìn)步,醫(yī)療不斷發(fā)展的同時,細(xì)菌也在不斷地發(fā)展與增殖,普通的細(xì)菌尚可以用傳統(tǒng)的抗生素抵抗,但是隨著耐藥性的細(xì)菌不斷增多,傳統(tǒng)的抗生素已經(jīng)不足以幫助人們治療細(xì)菌感染,這在臨床治療上造成了不小的難題。噬菌體治療是在耐藥性細(xì)菌感染逐漸不受控制時漸漸被運(yùn)用到臨床治療上的。耐藥性的細(xì)菌感染對于臨床治療而言十分棘手,并且一度出現(xiàn)無藥可醫(yī)、束手無策的現(xiàn)象。因其耐藥的性質(zhì),一般藥物對于這類細(xì)菌來說基本無用,而噬菌體是一種對特異性感染的細(xì)菌、真菌、放線菌等微生物的病毒[2]。噬菌體遺傳物質(zhì)和結(jié)構(gòu)簡單,一般需要寄生在細(xì)菌真菌等宿體內(nèi)。該研究對噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床進(jìn)展作出研究,基于被動治療與主動治療的方式開展實(shí)驗(yàn),現(xiàn)已取得不錯的效果,現(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
細(xì)菌感染從古至今都是人與動物的常見疾病,在從前細(xì)菌感染是致死的主要原因之一,由此可見細(xì)菌感染治療的重要性。噬菌體是英國和法國于1915、1917先后發(fā)現(xiàn),并實(shí)際運(yùn)用于細(xì)菌感染治療上。1934年美國報道噬菌體抗腸球菌感染成率高到百分之八十。而隨后也有公司對噬菌體作為商業(yè)性生產(chǎn),這足以證明20世紀(jì)40代的時候,噬菌體治療細(xì)菌感染就能夠運(yùn)用于臨床治療上。但也隨著抗生素的出現(xiàn),噬菌體逐漸淡出人們的視線[3]。
1.2 方法
抗生素有效地遏制了細(xì)菌感染,使得臨床治療得到了極大的便利。但是隨著近幾年耐藥性菌的大量出現(xiàn),讓傳統(tǒng)的抗生素起不到應(yīng)有的療效,這樣也使得人們對于細(xì)菌感染變得束手無策,研究出能夠抵制耐藥性細(xì)菌感染的制劑,依然是迫在眉睫,所以人們又把目標(biāo)回到噬菌體身上。近幾年各國的研究者通過動物實(shí)驗(yàn)證明噬菌體治療細(xì)菌感染,足以給予一定的認(rèn)同,并且發(fā)現(xiàn)噬菌體治療細(xì)菌感染,在用藥時間和劑量上的限制相對較小[4],因此,噬菌體治療細(xì)菌感染也被廣泛的運(yùn)用到臨床治療上。
2 噬菌體的研究成果
2.1 噬菌體的治療方法
當(dāng)前噬菌體控制細(xì)菌感染的主要方式包括主動、被動這兩種治療方式,主動治療是指當(dāng)噬菌體感染細(xì)菌后,菌體不斷繁殖、分裂,并能夠自動解體。被動治療是指機(jī)體內(nèi)噬菌體多于細(xì)菌,其數(shù)量遠(yuǎn)超于細(xì)菌體,當(dāng)細(xì)菌吸收噬菌體后,細(xì)菌會發(fā)生裂解,從而可以到達(dá)治療的預(yù)期效果[5]。噬菌體的這兩種治療具有普通抗生素所達(dá)不到的效果,噬菌體的動力學(xué)特性決定了其給藥途徑區(qū)別于傳統(tǒng)的抗生素治療方式。
2.2 噬菌體的給藥途徑
在噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床治療中,噬菌體的給藥途徑一直是研究熱門,因?yàn)檫@與治療效果有著密不可分的關(guān)系。而在臨床治療中口服和注射,這兩種途徑是最常見的[6]。口服噬菌體制劑被廣泛認(rèn)為是治療腸胃細(xì)菌感染的最佳方式。但是要保證噬菌體在胃液高酸性環(huán)境中,保持活性需要特殊的方式,臨床治療時多會配合藥物進(jìn)行口服[7]。通過臨床治療表明,噬菌體能夠在機(jī)體內(nèi)被吸收并對其循環(huán)產(chǎn)生一定的作用,當(dāng)噬菌體停留在腸胃內(nèi),這類現(xiàn)象可能是因?yàn)槭删w的濃度與腸道的免疫能力有著密切相關(guān)的聯(lián)系,能夠相互產(chǎn)生作用,并得到滿意的效果。根據(jù)大量的研究數(shù)據(jù)表明,注射常被作為一種噬菌體給藥途徑,能夠起到不錯的治療效果,通過注射能夠在最短時間內(nèi)讓噬菌體遍布機(jī)體各組織中,能夠?qū)Ω腥静课贿M(jìn)行有效治療。并且不同的注射方法,其相應(yīng)的治療效果也存在一定的差異,根據(jù)臨床試驗(yàn)證明,噬菌體濃度與其抗菌效果為正比的關(guān)系,同時,霧化吸入噬菌體的給藥途徑,這種方法對于治療肺部感染有良效。通過實(shí)驗(yàn)證明噬菌體粉化后在4~22℃能具有未定性長達(dá)三個月[8]。霧化吸入噬菌體在臨床上也可用于治療肺部感染,噬菌體制劑在局部外用也有成功的例子。
2.3 噬菌體的生物特性
自然分離的噬菌體具有獨(dú)特性,它對宿主非常的專一,這也是宿主選擇性太窄的問題。研究表明可利用分子生物學(xué)的方式,將不同菌株的噬菌體放在一起,并且實(shí)驗(yàn)表明混合的噬菌體在很多方面都要優(yōu)于單一的噬菌體[9]。另外機(jī)體免疫系統(tǒng)對于噬菌體的清除,也是治療上需要思考的問題。機(jī)體免疫系統(tǒng)會分解、中和噬菌體讓其失去活性,為此需要找出降低噬菌體免疫性的方法。同時噬菌體也有轉(zhuǎn)倒毒素的時候,所以必須要選擇合適的噬菌體開展臨床治療,因?yàn)槭删w的藥代動力學(xué)要比傳統(tǒng)的復(fù)雜很多,也需要進(jìn)一步的研究探索。
3 噬菌體的臨床進(jìn)展
3.1噬菌體制劑的研究現(xiàn)狀
在治療細(xì)菌感染時,活性噬菌體制劑存在一定的局限,為了提高噬菌體制劑的治療效果,通過提取此種噬菌體中的裂解酶,以其特異性來治療細(xì)菌感染。噬菌體裂解酶作為細(xì)胞壁裂解酶類的物質(zhì),能夠與細(xì)胞壁的糖基特異性結(jié)合,因?yàn)檫@種細(xì)胞壁的糖基特性,可以使其發(fā)揮作用。
噬菌體裂解酶作為近代中產(chǎn)生的一種抗菌劑,具有不可復(fù)制、定向操作、無細(xì)菌抗藥性影響的特點(diǎn),這是噬菌體裂解酶與普通的噬菌體最大的區(qū)別,噬菌體裂解酶在治療細(xì)菌感染中能夠起到不錯的治療效果,且此種治療方式比較穩(wěn)定、快速,安全性更高。當(dāng)前對噬菌體裂解酶的研究還存在許多亟待解決的問題,還需對其進(jìn)行深入的研究和探討,尤其是噬菌體裂解酶的細(xì)胞壁識別位點(diǎn)的分子、分子基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)等方面的知識相對匱乏,但這又是解決噬菌體裂解酶如何降解細(xì)菌外膜的關(guān)鍵,所以研究噬菌體裂解酶有很長的一段路程[10]。
3.2 噬菌體裂解酶制劑的局限性
噬菌體裂解酶制劑在臨床治療中存在一定的局限,此種局限性與活性噬菌體制劑相同,均是因?yàn)槎呤芷涮禺愋缘挠绊?。通過噬菌體裂解酶殺菌譜的擴(kuò)張,能夠改變這一結(jié)果,因此,還需對此進(jìn)行大量的研究與探索。許多研究數(shù)據(jù)表明,噬菌體裂解酶是N端的催化結(jié)構(gòu)及其催化結(jié)構(gòu)域較保守,而其特異性由C端的細(xì)胞壁結(jié)合結(jié)構(gòu)域所決定,通過不同噬菌體裂解酶結(jié)構(gòu)域間不斷作用,相互交換和重組,使其特異性、裂解性發(fā)生變化,經(jīng)過基因工程技術(shù),對裂解酶的各大結(jié)構(gòu)域進(jìn)行交換、重組,擴(kuò)大其應(yīng)用范圍,使其裂解活性得到提升。由于噬菌體裂解酶的兩端是兩個獨(dú)立的結(jié)構(gòu),我們?nèi)匀恍枰粩嗟匮芯颗c探索噬菌體裂解酶。
3.3 噬菌體裂解酶
純化的噬菌體裂解酶可以起到治療細(xì)菌感染和預(yù)防的作用[11]。2001年證實(shí)純化的噬菌體裂解酶在實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗菌活性。為此噬菌體裂解酶的藥劑也相應(yīng)的生產(chǎn),其中內(nèi)溶素是比較受關(guān)注的一種噬菌體裂解酶制劑。噬菌體的內(nèi)溶素有著很寬的抗菌譜,相比較它的抗菌作用而言更強(qiáng)。葡萄球菌是一種常見的細(xì)菌,易發(fā)生在人、動物間,使機(jī)體受到感染,葡萄球菌易于借助各種渠道獲得耐藥性,因此,加大了治療葡萄球菌感染的難度。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,噬菌體裂解酶對此類細(xì)菌的抗菌效果顯著。
4 發(fā)展前景
通過實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療,根據(jù)噬菌體和宿主菌的作用關(guān)系表明,烈性噬菌體相較于弱性噬菌體,更加具有治療細(xì)菌感染的效用。噬菌體在宿主菌體內(nèi)具有自我復(fù)制的能力,不能對噬菌體進(jìn)行合理的量化,對噬菌體的代謝動力學(xué)也無法做出具體的解釋,對其給藥途徑、治療方式等均存在許多問題,由于缺乏明確的相關(guān)數(shù)據(jù)作為依據(jù),只能得知在宿主菌體內(nèi)噬菌體發(fā)揮殺菌作用與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密不可分。根據(jù)大量數(shù)據(jù)表明,噬菌體聯(lián)合中性粒細(xì)胞能夠具有更有效的治療結(jié)果,噬菌體在將來會是治療細(xì)菌感染主要的手段,并且能夠廣泛的運(yùn)用到臨床治療中。噬菌體的研究也會越來越具體化、細(xì)致化。
5 結(jié)語
在自然界中,噬菌體是一種廣泛存在的細(xì)菌病毒,也是細(xì)菌的天然殺手,在細(xì)菌性感染,多重耐藥性細(xì)菌的蔓延,讓我們處在無特效抗生素的危險邊緣,研究出有效的抗菌劑已是迫在眉睫。多重耐藥性細(xì)菌感染治療方面,噬菌體比常規(guī)的抗生素有著較高的優(yōu)越性。通過幾年的不斷研究,目前已經(jīng)研發(fā)出比噬菌體裂解酶制劑能夠更好地抵抗耐藥性的細(xì)菌[12],可是這些還不足以令我們停下研究的進(jìn)程,噬菌體制劑的研究仍然值得我們不斷地探索、突破。人類文明不斷發(fā)展的過程中,細(xì)菌也是不斷發(fā)展的,若不能更好地找出對抗細(xì)菌直接、有效的方法,對于今后的臨床治療也是一項(xiàng)考驗(yàn)。通過近年來的臨床治療結(jié)果表明噬菌體在臨床使用時,其中仍然存在各種各樣的問題,例如抗菌譜狹窄、給藥途徑、給藥劑量、全菌噬菌體的免疫原性及藥代動力學(xué)等。噬菌體是細(xì)菌病毒,如若使用不當(dāng)也會帶來不可想象的結(jié)果。為了加強(qiáng)噬菌體治療細(xì)菌感染的安全性,使其能夠發(fā)揮出最大限度的治療效果,還需我們對其進(jìn)行大量的研究,尤其是噬菌體在機(jī)體中的藥代動力學(xué)這一問題,爭取讓噬菌體細(xì)菌感染治療方面取得更大地突破。
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(收稿日期:2014-11-24)