袁海燕,曲曉偉

(1.鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 檢驗(yàn)系 臨床檢驗(yàn)教研室，遼寧 鐵嶺 112000; 2.中國醫(yī)科大學(xué) 2010級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，遼寧 沈陽 110013)

非核苷類抗反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑引起的肝毒性及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

袁海燕1,曲曉偉2

(1.鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 檢驗(yàn)系 臨床檢驗(yàn)教研室，遼寧 鐵嶺 112000; 2.中國醫(yī)科大學(xué) 2010級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，遼寧 沈陽 110013)

目的 分析使用非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)肝毒性的發(fā)生率以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析2004年1月—2010年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院紅絲帶門診接受HAART治療的102例AIDS病人，分析抗病毒治療前后ALT、AST、GGT、TB、AP變化情況，比較奈韋拉平(NVP)和依非韋倫(EFV)的肝毒性發(fā)生率，多因素分析非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)果 基于NVP的HAART治療其肝毒性發(fā)生率為35.6%(26/73)，基于EFV的HAART治療其肝毒性發(fā)生率為13.8% (4/29)，兩種藥物肝毒性發(fā)生率差異有顯著性意義(χ2=4.761，P=0.029)。肝毒性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析顯示，基于NVP的HAART用藥方案、合并丙型肝炎病毒(HCV)感染、基線ALT升高為出現(xiàn)肝毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)?？共《局委熐昂蠡颊叩拿笇W(xué)指標(biāo)值結(jié)果提示GGT異常最明顯。結(jié)論 接受含NVP的HAART治療的患者比接受含EFV的HAART治療的患者更易出現(xiàn)肝毒性；用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現(xiàn)肝毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

獲得性免疫缺陷綜合征；高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療；肝毒性

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一種由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的傳染病。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)使HIV/AIDS的臨床治療取得了突破性進(jìn)展。然而，HAART不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，患者需持續(xù)服藥，因此產(chǎn)生許多藥物不良反應(yīng)，如肝毒性。奈韋拉平(NVP)與依非韋倫(EFV)是非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTIs)[1]，是HAART治療的常用藥物，研究界認(rèn)為NVP的肝毒性發(fā)生率高于EFV，但不同地區(qū)及人群具體發(fā)病率不同。在國內(nèi)外的許多研究中都涉及造成肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素，其中研究較多的是合并感染肝炎病毒(Hepatitis B Virus /Hepatitis C Virus HBV/HCV)、治療方案的選擇以及CD4細(xì)胞的數(shù)目。

本研究擬通過檢測(cè)HIV/AIDS患者在HAART治療前后肝臟轉(zhuǎn)氨酶的水平來明確使用HAART治療在中國HIV/AIDS患者中肝毒性的發(fā)生率以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，從而為中國艾滋病臨床治療提供進(jìn)一步的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2004年1月—2010年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院艾滋病研究所確診HIV-1抗體陽性患者102例，其中男性85例，占總?cè)藬?shù)的83.3%，女性17例，占總?cè)藬?shù)的16.7%；年齡均在18歲以上，84例為漢族，其余為少數(shù)民族，56例為同性傳播，其中7例合并感染HCV；73例接受含NVP的治療，29例接受含EFV的治療，所有患者既往均未接受HAART治療，無嚴(yán)重肝、腎功能障礙，治療依從性良好。患者抗病毒時(shí)間為1～12個(gè)月。患者在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院“紅絲帶門診”接受治療并能夠長期隨訪，均接受HAART方案。具體資料見表1。

1.2 儀器與試劑

全自動(dòng)生化分析儀(日本，日立公司，7600)；Ⅱ級(jí)生物安全柜(美國， NU425-400E )；高速冷凍離心機(jī)(美國，Beckman 公司，GR-15S)。

日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT、AST配套試劑與藥品。

1.3 治療方案

入選患者102例，NVP初治73例，EFV初治29例。所有患者均采取兩種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor NRTIS)和一種非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIS)抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用，分組如下：

表1 AIDS患者人口學(xué)和臨床特征Tab 1 Epidemiology data and Clinical characteristics of AIDS patients

NVP組：AZT(齊多夫定)+DDI(去氧肌苷)+NVP 3例，AZT(齊多夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 49例，DDI(去氧肌苷)+D4T(司拉夫定)+NVP 2例，D4T(司拉夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 17例，TDF(替諾福韋)+3TC(拉米夫定)+NVP 2例。

EFV組：AZT(齊多夫定)+3TC(拉米夫定)+EFV 19例，3TC(拉米夫定)+D4T(司拉夫定)+EFV 10例。

1.4 觀察方法

1.4.1 標(biāo)本收集：無菌采取研究對(duì)象全血于EDTA抗凝的真空采血管(紫管)及含分離膠的真空采血管(黃管)中(要求：空腹采血)。

1.4.2 隨訪時(shí)間及檢測(cè)項(xiàng)目：分別于治療前、開始治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月隨訪，檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphates, AP)。

1.5 判斷標(biāo)準(zhǔn)

以ALT或/和AST為觀測(cè)指標(biāo)，正常值上限(upper limit of normal，ULN)分別為41 U/L和38 U/L，按照國際標(biāo)準(zhǔn)[2]，1.25～2.50×ULN為1級(jí)肝毒性，2.50～5.00×ULN為2級(jí)肝毒性，5.00～10.00×ULN為3級(jí)肝毒性，>10.00×ULN為4級(jí)肝毒性。本實(shí)驗(yàn)中當(dāng)觀測(cè)值A(chǔ)LT或/和AST升高>1.25×ULN即為出現(xiàn)肝毒性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析?；贜VP和EFV的兩種治療藥物的肝毒性發(fā)生率比較用χ2檢驗(yàn)。單因素分析肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)采用多變量Logistic逐步回歸分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝毒性發(fā)生率

102例患者中，73例接受NVP的HAART治療，肝毒性發(fā)生率為35.6%(26/73)，其中1級(jí)肝毒性23例，2級(jí)肝毒性2例，4級(jí)肝毒性1例；肝毒性出現(xiàn)的中位時(shí)間是1個(gè)月。29例接受EFV的HAART治療，肝毒性發(fā)生率為13.8% (4/29)，4例均為1級(jí)肝毒性，肝毒性出現(xiàn)的中位時(shí)間為6個(gè)月。兩種藥物肝毒性發(fā)生率差異有顯著性意義(χ2=4.761，P=0.029)。

2.2 ALT、AST、GGT、TB、AP動(dòng)態(tài)變化分析

將治療滿1年的患者的ALT、AST、GGT、TB、AP值按0個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月分別累加求平均值作曲線，結(jié)果顯示ALT、GGT升高主要發(fā)生在治療后的1個(gè)月內(nèi)，隨后逐漸下降。而AP主要在治療后1個(gè)月開始上升，治療3個(gè)月達(dá)高峰，隨后逐漸下降，見圖1。酶學(xué)指標(biāo)顯示GGT異常最明顯。

圖1 治療12個(gè)月以內(nèi)ALT、AST、GGT、TB、AP動(dòng)態(tài)變化分析Fig 1 Dynamic Changes of ALT, AST, GGT, TB, AP within 12 months of treatment

2.3 HAART治療出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素

將可能與肝毒性出現(xiàn)有關(guān)的因素進(jìn)行單因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示，基于NVP的HAART用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現(xiàn)肝毒性的危險(xiǎn)因素(P分別為0.001，0.025和0.004)，見表2。

表2 HAART治療出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素單因素Logistics回歸分析Tab 2 Logistics regression analysis of liver toxicity risk factors after HAART

3 討 論

在有效的抗病毒治療下，AIDS患者平均壽命能延長幾十年，AIDS已成為像高血壓、糖尿病一樣不能根治但可以長期控制的慢性病，但嚴(yán)重的肝毒性卻使許多患者不得不停止治療，因此為了預(yù)防和避免肝毒性對(duì)HAART治療的影響，提高患者的生存質(zhì)量，對(duì)其肝毒性發(fā)生率以及危險(xiǎn)因素的研究是十分必要的。

HAART治療是繼抗病毒藥NRTIS、NNRTIS及蛋白酶抑制劑(protease inhibitor， PIS)等后發(fā)展的3種藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療方法，俗稱雞尾酒療法。有國外文獻(xiàn)報(bào)道HAART治療開始后，嚴(yán)重的肝毒性發(fā)生率為2%～18%[3]，但在本調(diào)查分析中只出現(xiàn)1例嚴(yán)重肝毒性，發(fā)生率僅為0.98%，有可能是因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)肝毒性以后都及時(shí)進(jìn)行了保肝治療，因此沒有發(fā)展為重度肝毒性，也有可能是因?yàn)闃颖玖坎粔虼?，沒有體現(xiàn)出來。多數(shù)研究報(bào)道NVP比EFV更容易導(dǎo)致肝毒性，有文獻(xiàn)報(bào)道兩者肝毒性發(fā)生率分別為88.9%和33.3%[4]，還有文獻(xiàn)報(bào)道兩者肝毒性發(fā)生率分別為49.8%和31.7%[5]，并且兩者差異都有顯著性意義，從本研究的結(jié)果來看，NVP治療的患者肝毒性的發(fā)生率顯著高于EFV治療的患者(35.6%與13.8%，P<0.05)，說明治療方案中含有NVP更易引起肝毒性，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致，但具體數(shù)值還因地區(qū)及人群不同而有所差別。

合并感染HBV/HCV一直是研究者比較認(rèn)可的肝毒性危險(xiǎn)因素[6-8]，但在本研究中，合并HBV感染的患者只有1例，無法分析其與肝毒性的相關(guān)性，所以只將合并感染HCV與性別、年齡、民族、傳播途徑、用藥方案、基線ALT升高等因素作為HAART治療的可能風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示性別、年齡、民族、傳播途徑與肝毒性的出現(xiàn)無明顯聯(lián)系，基于NVP的HAART用藥方案、合并感染HCV、基線ALT升高為HAART治療出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)，通過肝毒性的發(fā)生率比較分析顯示，使用NVP會(huì)增加肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)學(xué)者也有同樣的結(jié)論[9-10]，其肝毒性產(chǎn)生的機(jī)制有可能是因?yàn)闄C(jī)體的超敏反應(yīng)或者是線粒體毒性，合并HCV感染會(huì)增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)也已有學(xué)者廣泛報(bào)道[6-8]，其機(jī)制可能是HIV病毒抑制了人體的免疫系統(tǒng)，有利于HCV病毒的復(fù)制，從而加重對(duì)肝臟的損害，并且國內(nèi)外也有研究發(fā)現(xiàn)基線ALT升高會(huì)增加肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[5,11]。因此在對(duì)患者進(jìn)行治療前一定關(guān)注上述3種因素，采取相應(yīng)措施，預(yù)防肝毒性的發(fā)生。

將HAART治療過程中常檢測(cè)的5項(xiàng)指標(biāo)(ALT、AST、GGT、TB、AP)累加取平均值作曲線，從圖1看出，TB幾乎沒有明顯變化，ALT、AST變化幅度較小，GGT和AP變化幅度較大，幾項(xiàng)指標(biāo)增高最明顯均出現(xiàn)在開始治療1個(gè)月內(nèi)，有可能是剛剛開始治療人體會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生一種超敏反應(yīng)，之后各項(xiàng)值逐漸降低可能是及時(shí)進(jìn)行了保肝治療的結(jié)果。在這幾項(xiàng)數(shù)值中尤其以GGT的異常最明顯，這與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。而GGT變化幅度較明顯的時(shí)間是開始治療后1個(gè)月內(nèi)，說明GGT在患者容易出現(xiàn)肝毒性的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)較大的異常變化，因此雖然目前GGT還不是評(píng)價(jià)肝毒性的指標(biāo)，但是可以在治療開始后加強(qiáng)對(duì)GGT的關(guān)注，盡可能在ALT、AST沒有出現(xiàn)明顯的變化即患者發(fā)生肝毒性前發(fā)現(xiàn)GGT的異常改變以預(yù)測(cè)肝毒性出現(xiàn)的可能性，從而調(diào)整治療方案，降低肝毒性的發(fā)生率。

本調(diào)查分析結(jié)果提示，基于NVP的HAART治療出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于基于EFV的HAART治療。用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現(xiàn)肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素。

[1] 羅玲,李太生.AIDS 抗病毒治療的歷史、現(xiàn)狀與未來[J].傳染病信息,2009，22(6)：321-329.

[2] 許彪，何衛(wèi)平，張愛民，等. 兩種國際診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)230例藥物性肝損害診斷的分析比較[J]. 中華肝臟病雜志，2007,15(12):926-929.

[3] Marina，Nunez. Hepatotoxicity of antiretroviralIncidence,mechanisms and management[J].J Hepatol, 2006，44(6):132-139.

[4] 李在村,高艷青，代麗麗，等.艾滋病患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的肝毒性特點(diǎn)分析[J]. 中國病原生物學(xué)雜志,2009,4(6):405-407.

[5] 高世成,桂希恩，鄧?yán)蚱剑? 奈韋拉平相關(guān)肝毒性的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素[J]. 中華肝臟病雜志,2010,18(9):689-693.

[6] 李凌華,唐小平，蔡衛(wèi)平.艾滋病合并丙型肝炎抗病毒治療中肝損害的相關(guān)因素[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2010,37(3):181-184.

[7] Mamta K Jain. Drug-Induced Liver Injury Associated with HIV Medications[J]. Clin Liver Dis, 2007,11(3):615-639.

[8] Albert M Anderson, Marina B Mosunjac. Development of fatal acute liver failure in HIV-HBV confected patients[J].World J Gastroenterol,2010,16(32):4107-4111.

[9] 韋秋玲.109例HIV/AIDS 病人抗病毒治療臨床觀察[J].中國艾滋病性病,2010,16(4)：375-378.

[10] 陸銘, 蒙燕.艾滋病抗病毒治療藥物不良反應(yīng)104 例觀察[J].傳染病信息,2008,21(6)：373-375.

[11] Mart E,Blanco JL,Jose JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy[J]. AIDS, 2001,15(10):1261-1268.

Liver toxicity and associated risks induced by Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

YUAN Hai-yan1, QU Xiao-wei2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,TielingHealthCollege,Tieling112000,China; 2.Grade2010,LaboratoryDepartment,ChineseMedicalUniversity，Shenyang110013,China)

Objective To investigate the incidence of liver toxicity and associated risks in patients receiving non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors as highly active antiretroviral-therapy (HAART). Methods A retrospective study was conducted from January, 2004 to December, 2010 on 102 patients with AIDS from Red Ribbon Outpatients in the First Affiliated Hospital of Chinese Medical University. We compared the levels of ALT、AST、GGT、TB and AP in patients before and after treatment, compared the liver toxicity incidence between NVP and EFV, and analyzed the risk of liver toxicity caused by treatment with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Results Hepatotoxicity incidence was 35.6%(26/73)in NVP-based HAART, and was 13.8%(4/31)in EFV-based HAART. Liver toxicity incidence of two treatment methods were significantly different (χ2=4.761，P=0.029). By risk factor analysis, we found that different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations were independent risk factors of HAART treatment (P<0.05). The most obvious change was GGT before and after therapy. Conclusion Patients who receive HAART treatment containing NVP are more likely to have liver toxicity than patients who receive HAART treatment containing EFV. Different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations are independent risk factors of HAART.

acquired immunodeficiency syndrome; highly active antiretroviral therapy; liver toxicity

論 著

10.11724/jdmu.2015.01.19

袁海燕(1972-)，女，遼寧鐵嶺人，副教授。E-mail：110157268@qq.com

R33

A

1671-7295(2015)01-0077-04

袁海燕,曲曉偉. 非核苷類抗反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑引起的肝毒性及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(1)：77-80.

2014-05-11；

2014-11-12)