姜曉彤， 王聰兒， 王巧依， 張佩華

(東華大學 a. 紡織面料技術教育部重點實驗室； b. 紡織學院，上海 201620)

黏結(jié)方法對PLA血管內(nèi)支架力學性能的影響

姜曉彤a(chǎn), b， 王聰兒a, b， 王巧依a, b， 張佩華a, b

(東華大學 a. 紡織面料技術教育部重點實驗室； b. 紡織學院，上海 201620)

將聚乳酸(polylactic acid, PLA)編織線經(jīng)手工編織成環(huán)形網(wǎng)狀結(jié)構血管內(nèi)支架，冠峰連接處分別采用聚己內(nèi)酯(poly-caprolactone, PCL)管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)．通過測試兩種支架的擴張性能、黏結(jié)點牢度、徑向壓縮性能及體外降解性能，探討?zhàn)そY(jié)點工藝對血管內(nèi)支架生物力學性能的影響．試驗結(jié)果表明：PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的黏結(jié)點牢度與壓縮回復率較高，且擴張性較好，但徑向壓縮力較低，徑向壓縮性能及體外降解性能與4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架相似，PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架更適用于臨床．

聚乳酸(PLA)； 血管內(nèi)支架； 黏結(jié)點； 力學性能

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，心血管疾病成為當今威脅人類健康的重要隱患．血管內(nèi)支架的植入能夠為血管提供支撐，使已經(jīng)堵塞或者狹窄的血管完成血運重建，實現(xiàn)其正常生理功能.隨著血管內(nèi)治療技術的發(fā)展，血管內(nèi)支架植入術已經(jīng)成為治療心血管疾病最有效的方法之一[1]．生物可降解血管內(nèi)支架在血管內(nèi)皮化完成后降解，保持了血管結(jié)構的完整，穩(wěn)定了血管的內(nèi)環(huán)境，克服支架自身的血栓源性及異物性，正受到材料學和醫(yī)學界的廣泛關注[2]．聚乳酸(PLA)具有良好的力學性能和降解性能，已被美國食品與藥物管理局(FDA)批準為植入人體的生物工程材料[3]，是目前常用的生物可降解支架材料．

已有文獻報道了對生物可降解血管內(nèi)支架的結(jié)構和性能的研究．文獻[4]以左旋聚乳酸(PLLA)為原料，開發(fā)了生物可降解血管內(nèi)支架Igaki-TamaiTM，其是最早被用于人體的生物可降解血管內(nèi)支架，但其順應性比較差，且徑向支撐強度不足，會引起較高的血管內(nèi)再狹窄發(fā)生率[5-6]．文獻[7]研發(fā)了生物可降解藥物洗脫血管內(nèi)支架BVS 1.0，支架材料為PLLA，抗惡性細胞增生藥物依維莫司由可降解聚合物外消旋聚乳酸(PDLLA)包覆并控制釋放，支架的徑向支撐強度較高，并降低了血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但在植入人體6個月后，其徑向支撐強度不足，造成后期管腔缺失．文獻[8]在此基礎上進行結(jié)構改進，開發(fā)出新一代生物可降解藥物洗脫血管內(nèi)支架BVS 1.1．文獻[9]對BVS 1.1的性能進行了研究，表明其徑向支撐強度較高，足以支撐起狹窄的冠脈血管．目前，國內(nèi)外學者對生物可降解血管內(nèi)支架結(jié)構單元進行設計以改進支架性能的研究較多，但支架結(jié)構單元連接方式的研究未見報導．本文采用PLA長絲制備環(huán)形網(wǎng)狀結(jié)構支架，在支架結(jié)構單元連接處采用封套黏結(jié)工藝改善PLA血管內(nèi)支架的力學性能，并對封套黏結(jié)和膠水黏結(jié)兩種黏結(jié)結(jié)構的PLA血管內(nèi)支架的擴張性能、黏結(jié)點牢度、徑向壓縮性能及體外降解性能進行研究探討．

1　試　驗

1.1材料及樣品制備

1.1.1編織線的制備

采用東華大學材料科學與工程學院提供的PLA長絲，直徑為0.13 mm，線密度為15.50 tex，拉伸斷裂強力為375.88 cN，斷裂伸長率為31.47%．將PLA長絲在立式錠子編織機上進行無芯合股編織，4根PLA長絲分別放置在4個錠子上，通過齒輪轉(zhuǎn)動，錠子繞編織機“8”字運動，制得PLA編織線．齒輪齒數(shù)比為82∶18，編織線直徑為0.37 mm，線密度為59.00 tex，拉伸斷裂強力為1325.00 cN，斷裂伸長率為41.77%．

1.1.2血管內(nèi)支架的制備

截取長約40 cm的PLA編織線，借助于自制圓柱銅管模具(直徑為5.0 mm、長度為15.0 mm)進行手工編織[10]，模具表面分布6行直徑為0.6 mm的小孔，相鄰兩行小孔交錯排列，如圖1所示，小孔內(nèi)插入直徑為0.5 mm、長度為5.0 mm的金屬銷，將PLA編織線沿銷子纏繞編織成波浪形．圖2為支架沿軸向展開的結(jié)構示意圖，相鄰兩行對稱設置，每個冠峰與其相鄰行中與之對稱的冠峰每間隔兩個冠峰連接處形成一個冠峰黏結(jié)點，對上下兩行編織線交叉重疊處進行黏結(jié)．黏結(jié)點的交錯配置可使支架在較大直徑變化時長度變化不大，有利于血管內(nèi)支架借助于輸送裝置進行植入．

圖1　圓柱銅管模具示意圖Fig.1　Sketch of cylindrical copper pipe mold

圖2　支架結(jié)構示意圖Fig.2　Sketch of stent structure

將編織成型的PLA血管內(nèi)支架進行熱定形處理，定形溫度為100 ℃，定形時間為30 min，待支架冷卻脫模，即可得到外徑為7.0 mm、長度為11.7 mm的環(huán)形網(wǎng)狀結(jié)構PLA血管內(nèi)支架．分別采用聚己內(nèi)酯(poly-caprolactone, PCL)管(直徑為0.8 mm、長度為1.0 mm)封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)，其中4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點直徑為0.5 mm、長度為1.0 mm，制備兩種不同黏結(jié)結(jié)構的PLA血管內(nèi)支架，兩者在PXS8-T型體視顯微鏡下放大20倍的照片如圖3所示．

1.1.3黏結(jié)點牢度測試對比試樣的制備

將PLA編織線交叉呈X型，在交接點處分別用PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)，試樣黏結(jié)狀態(tài)與PLA血管內(nèi)支架上的黏結(jié)狀態(tài)相同，如圖4所示，測試其黏結(jié)點牢度．

(a) PCL管封套黏結(jié)點

(b) 4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點

圖4　黏結(jié)點牢度測試試樣示意圖Fig.4　Sketch of test sample of adhesion fastness

1.2測試指標與方法

1.2.1支架擴張性能

以支架的柔韌性和尺寸穩(wěn)定性作為擴張性能的評價指標．將壓縮至直徑為3.0 mm的兩種黏結(jié)結(jié)構的PLA血管內(nèi)支架，安裝在直徑為3.0 mm的球囊導管上，球囊加壓擴張至直徑為7.0 mm，對球囊卸壓，抽出球囊．對比擴張前后支架形態(tài)的變化，可得出兩種支架的柔韌性．比較徑向反彈率的大小，可得出兩種支架擴張后的尺寸穩(wěn)定性．根據(jù)式(1)計算支架的徑向反彈率，每種支架測試3個試樣，取平均值．

(1)

式中：D1為擴張后支架直徑最大值；D2為球囊撤出后支架直徑．

1.2.2黏結(jié)點牢度

采用XL-1型紗線強伸度儀，隔距為250 mm，拉伸速度為250 mm/min，將兩種黏結(jié)方式的樣品進行拉伸斷裂測試，每種黏結(jié)方式樣品測試3次，取平均值．

1.2.3支架徑向壓縮性能

采用支架表面包覆橡膠膜的方法對PLA血管內(nèi)支架進行測試，以徑向壓縮力及壓縮回復率作為支架徑向壓縮性能的評價指標．由于橡膠膜厚度約為0.06 mm，相對于支架直徑(7.0 mm)很小，可忽略不計．使用YG 061型徑向壓縮儀定距離測試，支架沿軸向靜置于待測平臺上，壓腳直徑為20 mm，壓縮速度為20 mm/min，徑向最大壓縮距離為支架直徑的50%．壓腳以恒定壓縮速度下降，壓縮至最大壓縮距離時測得其徑向壓縮力，壓腳停滯5 s后，以原速返回到初始位置．根據(jù)式(2)計算支架的壓縮回復率，每種支架測試3個試樣，取平均值．

(2)

式中：D0為支架初始直徑；D3為壓縮后支架直徑；D4為壓縮回復后支架直徑．

1.2.4支架體外降解性能

將3個PLA血管內(nèi)支架浸泡在溫度為37 ℃、pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)中，并置于HH.CP-T型二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)進行16星期的體外降解試驗．試樣降解系統(tǒng)保持靜態(tài)，所用的PBS每星期更換一次．每2星期取出試樣，經(jīng)去離子水沖洗，用濾紙吸干表面水分，將試樣置于-18 ℃冰箱中冷凍24 h后，置入真空冷凍干燥機干燥2 h，取出試樣，進行支架徑向壓縮性能測試．測試完成后，將支架浸泡在PBS中，并置于二氧化碳培養(yǎng)箱中繼續(xù)降解．

2　結(jié)果與討論

2.1支架擴張性

PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架擴張后形態(tài)發(fā)生變化，圖5為支架在PXS8-T型體視顯微鏡下放大的照片．擴張前兩者結(jié)構均勻，擴張后PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架結(jié)構保持良好，但4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架結(jié)構不均勻，并且支架頭端黏結(jié)點處斷裂．PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向反彈率分別為5.30%和7.83%，說明前者擴張后的尺寸穩(wěn)定性優(yōu)于后者．支架被壓縮至小直徑時，在徑向壓縮力作用下，支架發(fā)生了較大的塑性變形和屈曲，在支架內(nèi)部產(chǎn)生殘余應力，對支架擴張后的應力應變產(chǎn)生影響[11]．在支架擴張的過程中，施加在球囊內(nèi)表面的壓力首先把球囊擴張開，然后進一步把支架擴張開．支架在整個擴張過程中要經(jīng)歷彈性變形和塑性變形．支架的塑性變形主要發(fā)生在支架冠峰和支架黏結(jié)點處[12]．PCL管封套黏結(jié)點表面積大，將冠峰連接處包裹，增強了支架抵抗塑性變形的能力，并且PCL柔韌性好，改善了支架的柔韌性，所以PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架擴張后的形態(tài)保持及尺寸穩(wěn)定性比較好．隨著球囊擴張，支架兩端末梢部分擴張得最快，而4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點表面積較小，且黏結(jié)牢度較小，所以4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架頭端的黏結(jié)點斷裂．

(a) 擴張前(×10)

(b) 擴張后(×6.7)

2.2黏結(jié)點牢度

PCL管封套黏結(jié)點和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點牢度如表1所示．由表1可知，PCL管封套黏結(jié)點的拉伸斷裂強力高于4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點，這是由于PCL管封套黏結(jié)比4014醫(yī)用膠水黏結(jié)有更大的接觸面積，在熱定形過程中，PCL熔融，更好地滲透到PLA編織線中，因此增強了黏結(jié)點拉伸斷裂強力．由于破壞處為編織線與黏結(jié)點的結(jié)合處，黏結(jié)點材料的柔韌性對其斷裂伸長率影響很小，因此兩者的斷裂伸長率基本相同．兩種黏結(jié)點在顯微鏡下放大40倍的形態(tài)如圖6所示.由圖6可知，PCL管封套黏結(jié)點對編織線包裹黏結(jié)，其黏結(jié)面積比4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點大．

表1　黏結(jié)點牢度Table 1　Fastness of adhesion point

(a) PCL管封套黏結(jié)點

(b) 4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點

2.3支架徑向壓縮性能

PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮回復曲線如圖7所示．由圖7可知，兩種支架的變化趨勢相似．壓腳停滯5 s，壓縮力稍有下降，說明發(fā)生了壓縮應力松弛．壓縮回復曲線未回到初始壓縮點，說明在壓縮過程中發(fā)生了一定的塑性變形．PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架在壓縮和回復過程中壓縮力變化速度比較穩(wěn)定，且在壓腳停滯時壓縮力下降不明顯；4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架彈性模量比較大，且在壓縮量達到50%時徑向壓縮力比較大．

(a) PCL管封套黏結(jié)

(b) 4014醫(yī)用膠水黏結(jié)

PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮力和壓縮回復率如表2所示．由表2可知，PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮力比較小，但其壓縮回復率比較大．這是因為血管內(nèi)支架所能承受的徑向最大壓縮力主要是依靠PLA編織線自身的抗彎曲變形能力及黏結(jié)點處的黏結(jié)．兩種黏結(jié)結(jié)構支架的PLA編織線相同，黏結(jié)方式的不同引起兩種支架徑向壓縮性能的不同．封套黏結(jié)對冠峰連接處包裹并滲透黏結(jié)，增強了支架抵抗變形的能力，且PCL柔韌性較好，當所受壓縮力減小時，支架能較快回復，因而PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的壓縮回復率較大．而4014醫(yī)用膠水的固化，增強了其分子間的相互作用，增大了黏結(jié)點所能承受的徑向壓縮力，故4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架有較高的徑向壓縮力．

表2　PLA血管內(nèi)支架徑向壓縮性Table 2　Radial compression property of PLA intravascular stent

2.4體外降解性能

2.4.1支架徑向壓縮力

PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架在體外降解中徑向壓縮力發(fā)生了變化，兩者的徑向壓縮力隨降解時間的變化曲線如圖8所示．由圖8可知，隨著降解的進行，前4星期徑向壓縮力快速下降，第6星期徑向壓縮力明顯升高，8星期后徑向壓縮力再次緩慢下降，12星期后徑向壓縮力低于初始值，且在降解過程中4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮力始終高于PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架．PLA血管內(nèi)支架徑向壓縮性能受編織線剛度和黏結(jié)方式的影響，由于兩者編織線相同，4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架徑向壓縮力高于PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架，降解過程中兩種黏結(jié)點形態(tài)保持良好，因此降解過程中4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮力始終高于PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架．支架徑向支撐作用的喪失主要由編織線的斷裂使支架分解導致，而編織線的斷裂是由單絲降解引起的，因此，PLA長絲降解性能決定了血管內(nèi)支架的支撐作用時間[13]．聚乳酸降解存在兩個階段：第一階段，水分子擴散到聚乳酸的無定型區(qū)域，導致酯鍵的隨機斷開，隨著降解的進行，無定型區(qū)逐漸減少，結(jié)晶度增加；第二階段，水解從結(jié)晶區(qū)邊緣開始，朝著結(jié)晶中心進行，但速度比無定型區(qū)慢得多[14]．降解過程中水分子首先進入聚乳酸無定型區(qū)域進行水解，酯鍵斷裂，使PLA長絲剛度下降，引起血管內(nèi)支架徑向支撐力在前4星期降低．降解第一階段結(jié)束后，聚乳酸結(jié)晶度增加使結(jié)構更加規(guī)整緊密，PLA長絲抵抗變形能力增強，即剛度增加，導致第6星期PLA血管內(nèi)支架徑向支撐力升高．降解第二階段的聚乳酸結(jié)晶區(qū)域水解，結(jié)晶度下降，其緩慢的水解速度使PLA長絲剛度下降較慢，因此8星期后血管內(nèi)支架徑向支撐力再次緩慢下降．

(a) PCL管封套黏結(jié)

(b) 4014醫(yī)用膠水黏結(jié)

2.4.2支架壓縮回復率

PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架在降解過程中壓縮回復率發(fā)生了變化，兩者的壓縮回復率隨降解時間的變化曲線如圖9所示．由圖9可知，兩者的壓縮回復率基本保持穩(wěn)定，為80.4%～98.7%，但PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架更穩(wěn)定.這可能是由于在16星期的體外降解測試期間PCL與PLA降解速度一致，并且PCL較好的柔韌性改善了PLA脆性大的特點，因此，PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的壓縮回復率比較穩(wěn)定，并大于4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架．

(a) PCL管封套黏結(jié)

(b) 4014醫(yī)用膠水黏結(jié)

3　結(jié)　論

(1) 封套和膠水都可以對環(huán)形網(wǎng)狀結(jié)構PLA血管內(nèi)支架的冠峰連接處進行黏結(jié)，PCL管封套黏結(jié)點牢度比4014醫(yī)用膠水黏結(jié)點牢度大．

(2) PCL管封套黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的擴張性能與壓縮回復率優(yōu)于4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架，兩者徑向壓縮回復曲線趨勢相似，但前者徑向壓縮力小于后者．

(3) 體外降解期間，PCL管封套黏結(jié)和4014醫(yī)用膠水黏結(jié)的PLA血管內(nèi)支架的徑向壓縮力變化趨勢一致，前4星期降低，第6星期上升，8星期后又緩慢下降，兩者的壓縮回復率基本保持穩(wěn)定．

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Influence of Adhesion Method on Mechanical Property of PLA Intravascular Stent

JIANGXiao-tonga, b,WANGCong-era, b,WANGQiao-yia, b,ZHANGPei-huaa, b

(a. Key Laboratory of Textile Science & Technology, Ministry of Education; b. College of Textiles, Donghua University, Shanghai 201620, China)

A hand-made biodegradable intravascular stent with zig-zag structure was developed, which is made from polylactic acid (PLA) braided thread. Two kinds of PLA intravascular stent were prepared, and the crown peak adhesion of them was achieved by poly-caprolactone (PCL) tube and 4014 medical glue respectively. To study the influence of adhesion method on the mechanical properties of intravascular stent, expansion property, fastness of adhesion point, radial compression property and in vitro degradation were tested. The experimental results showed that the PLA intravascular stent with PCL tube adhesion had higher fastness and better expansion uniformity as well as higher radial compression recovery rate, but lower radial compression strength. Both stents had similar trend of radial compression performance in vitro degradation. PLA intravascular stent with PCL tube adhesion was more suitable for clinic.

polylactic acid (PLA); intravascular stent; adhesion point; mechanical property

1671-0444(2015)06-0743-07

2014-08-20

上海市科委資助項目(10411953300)；高等學校學科創(chuàng)新引智計劃資助項目(B07024)

姜曉彤(1989—)，女，河北石家莊人，碩士研究生，研究方向為血管內(nèi)支架的結(jié)構與性能．E-mail：jiangbianwutong@163.com

張佩華(聯(lián)系人)，女，教授，E-mail：phzh@dhu.edu.cn

R 318.08; R 318.11

A