羅媛

(培力(南寧)藥業(yè)有限公司 廣西南寧 530007)

癌癥是威脅人類生命安全的惡性腫瘤疾病,其死亡率僅次于心腦血管疾病,隨著臨床的研究發(fā)現(xiàn),癌變的主要原因是細胞周期的失控,細胞內(nèi)促進增值成分的過度表達或是缺失都會造成細胞周期失控,從而導致癌變的發(fā)生。傳統(tǒng)治療癌癥的藥物主要是細胞毒類藥物,臨床研究已逐漸轉(zhuǎn)向了腫瘤細胞內(nèi)信號傳導的通路為原理的新型腫瘤藥物。傳統(tǒng)的藥物主要針對DNA、RNA等與細胞生存有關(guān)的成分,使得藥物的選擇性低,治療的毒性大。信號傳導通路主要在于區(qū)別正常細胞和腫瘤細胞之間的差異,因此具有更高的選擇性。

1 抗癌藥物的研究進展

1.1 傳統(tǒng)的抗癌藥物

烷化劑是一種閑親電性基團的化合物,能夠在人體內(nèi)形成電子活潑的中間體或是其他的親電性基團,其能夠使生物大分子比如DNA等發(fā)生共價結(jié)合,使得DNA分子發(fā)生斷裂,其在抑制腫瘤細胞活躍性的同時,對于身體內(nèi)其他生長比較快的細胞比如腸上皮細胞等也會產(chǎn)生同樣的抑制作用,從而會出現(xiàn)很多的不良反應(yīng),比如脫發(fā)、惡心、嘔吐等?？勾x藥物也是抗腫瘤藥物的一種,其通過干擾DNA中所需嘌呤、嘧啶等成分,從而阻斷腫瘤細胞生存的重要代謝途徑,從而導致腫瘤細胞的死亡。抗代謝的藥物成分與代謝物的成分相似,都是改變代謝物的結(jié)構(gòu),具有代表性的藥物有嘧啶拮抗物等。

1.2 影響細胞傳導的藥物

藥物的研究發(fā)現(xiàn),分子靶點類藥物在抗腫瘤的藥物中發(fā)揮了重要的作用,在信號傳導通路的分子中,蛋白激酶是種類最多的成分,其原因在于基因的異常活動造成了腫瘤因子的啟動和惡性演變,因此蛋白激酶在抑制其活性的理論和實踐都是可實現(xiàn)的,并且具有選擇性高、選擇余地大的特點,具有代表性的蛋白就是酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸蛋白激酶與細胞信號的傳導有著直接的關(guān)系,其是細胞信號傳導的機制中心,蛋白激酶的表達過度是誘發(fā)腫瘤的重要原因,在基因突變或是重組的過程中,通過信號傳導的異常、障礙等倒是細胞的生長周期收到破壞,使得腫瘤出現(xiàn)。蛋白酪氨酸激酶是具有酪氨酸活性的蛋白質(zhì),分為受體型和非受體型兩種,可以催化三磷酸腺苷上的膦酸基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)酪氨酸的殘基上,使之發(fā)生磷酸化,從而抑制腫瘤細胞的生長。由于大部分的腫瘤細胞中都含有酪氨酸氨基酶,因此基于靶向的酪氨酸氨基酶抑制劑成為了目前臨床抗癌的首選藥物。

2 抗癌藥物達沙替尼

隨著抗癌藥物的應(yīng)用,一些患者對于酪氨酸蛋白激酶抑制劑具有可一定的耐藥性,因此第二代的激酶靶向藥物達沙替尼被研究使用,其結(jié)構(gòu)與酪氨酸激酶不同,其結(jié)構(gòu)對于激酶的抑制能力是原來的25倍,并且藥效持久,抑制效果好,其還能夠抑制腫瘤因子的活性,因此由于基因的過度激活產(chǎn)生的腫瘤具有很好的治療效果。達沙替尼主要應(yīng)用在治療慢性骨髓性白血病,對于有其他藥物腦藥性的淋巴細胞疾病等也具有很好的效果。達沙替尼在一定的濃度下可以抑制多種酪氨酸氨基酶的活性,能夠治療BCR-ABL過度表達導致的骨髓性白血病和細胞性白血病,并且不具有耐藥性。通過臨床治療發(fā)現(xiàn),其通過對酪氨酸激酶的靶向作用,可以抑制骨髓內(nèi)病變白細胞的過度增值,恢復正常白細胞、血小板的數(shù)量,但是其治療也會出現(xiàn)一些副作用,比如發(fā)熱、胃腸道出血、血小板減少、肺炎、呼吸困難、心臟衰竭、腹瀉等。

3 抗癌類似物的設(shè)計合成

研究發(fā)現(xiàn),2-氨基-5-羥基噻唑可以很好的抑制血管緊張素的活性,作為達沙替尼的類似物,其在抑制腫瘤細胞生長方面具有很好的作用。達沙替尼類藥物主要作用于細胞信號傳導通路,抑制血管的生成,使得腫瘤細胞的死亡,研究表明,其對于HT-29等腫瘤細胞都有很好的抑制作用。采用體外培養(yǎng)腫瘤細胞測定化合物,分析其對于腫瘤細胞株群的殺傷作用,從而進行抗腫瘤藥物的篩選。實驗中常用的腫瘤細胞株是白血病細胞K562,合成方法為MTT法。β-乙氧基丙烯酰氯是合成中非常重要的中間體,在合成中,原料為草酰氯和乙烯基乙醚,通過低溫加成和高溫脫碳后蒸餾獲得β-乙氧基丙烯酰氯,但是需要注意加工的溫度要控制在120℃。此種合成的方法簡單易行,并且可以進行大規(guī)模的生產(chǎn)。對于合成的藥物進行活性研究發(fā)現(xiàn),其對于小鼠肝癌株具有很好的抑制、殺傷作用,抑制率大約在35%左右,具有很好的活性。

4 結(jié)語

臨床抗癌藥物的研究轉(zhuǎn)向了阻斷細胞信號傳導的通路,采用酪氨酸蛋白激酶具有很好的癌癥細胞移植作用,針對性其耐藥性,達沙替尼發(fā)揮了更好的價值,研究其藥物的類似物,可以很好的抑制癌癥細胞的生長,抑制其細胞傳導的信號,藥物的合成也具有很高的活性價值,在臨床的治療中可以應(yīng)用。

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