張俠陵 熊國祚

(南華大學第二附屬醫(yī)院 湖南衡陽 421000)

1 糖尿病周圍血管病變發(fā)生機制

糖尿病周圍血管病變是由于多種因素作用于不同發(fā)病環(huán)節(jié)、影響多種分子機制導致的[2]。糖尿病病人,出現(xiàn)胰島素抵抗、內(nèi)分泌失調(diào)、代謝紊亂以及血液流變學等因素改變。導致內(nèi)皮細胞功能紊亂、糖基化終末產(chǎn)物形成[3]及蛋白激酶C(PKC)激活、氧化應激等病理變化。而紊亂的內(nèi)皮細胞功能,又引起一氧化氮活性、血管內(nèi)皮細胞超極化因子、內(nèi)皮素-1活性、血管緊張素等因子發(fā)生改變。

有研究表明,敲除Caveolin-1基因的大鼠,其脂肪組織中胰島素受體下調(diào)90%,明顯呈現(xiàn)胰島素抵抗[4],并且也證明Caveolin-1在格列美脲誘導胰島β細胞釋放胰島素過程中起重要作用[5]。有學者推測:略微增加的Caveolin-1在高糖引起的應激環(huán)境中加劇糖尿病引起的其他并發(fā)癥,如:糖尿病下肢血管病變[6],只有較高濃度的Caveolin-1才發(fā)揮促血管生成的有益效應。

2 Caveolae /Caveolin-1 概述

Caveolae 是一種細胞質(zhì)膜向內(nèi)凹陷所形成的特化細胞質(zhì)膜囊狀結(jié)構(gòu),稱為細胞質(zhì)膜微囊,在脂肪細胞、內(nèi)皮細胞、Ⅰ型肺泡細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和橫紋肌細胞中含量豐富。Caveolae主要由脂類和蛋白質(zhì)組成,其胞質(zhì)面由一層膜外衣覆蓋,這層外衣的主要成分是小凹蛋白(Caveolin)家族,該家族有三個成員,分別為Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3,現(xiàn)在認為,Caveolin-1起主要生物學作用。

2.1 Caveolin-1的物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能

Caveolin-1作為一種敏感型載體在內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運大分子物質(zhì)過程中發(fā)揮作用[7]。細胞膽固醇逆轉(zhuǎn)運是維持細胞膽固醇動態(tài)平衡的主要機制,這一機制的破壞,被認為是泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)之一。研究顯示,細胞攝取低密度脂蛋白(1ow density lipoprotein,LDL)后,其中的大部分膽固醇最終被轉(zhuǎn)運至細胞膜caveolae區(qū)域,然后出胞[8]。有學者通過天然和氧化型低密度脂蛋白誘導大鼠血管平滑肌細胞為模型,觀察caveolin一1表達的變化及其對細胞膽固醇代謝的影響步說明,caveolin-1及其介導的細胞膽固醇轉(zhuǎn)運和流出對VSMC膽固醇平衡的自調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用[9]。由此可以得出血管平滑肌細胞caveolin一1低表達,可能是導致細胞膽固醇代謝障礙、誘導平滑肌源性泡沫化細胞形成的分子機制之一。在糖尿病周圍血管病變中這一機制在其過程中影響尚不明確。

2.2 Caveolin-1 與VEGF的關(guān)系

VEGF可促進血管再生、促進一氧化氮(NO)的釋放、增加血管內(nèi)皮細胞的Ca2+內(nèi)流、增加胞吞轉(zhuǎn)運、激活蛋白激酶G。VEGF、成纖維細胞生長因子(FGF)等細胞生長因子及其受體增加,能夠促進血管新生。當組織出現(xiàn)缺血時,機體可代償性地上調(diào)VEGF等血管新生促進因子的表達,進而生成新的側(cè)枝循環(huán)從而促進血管新生,而VEGF生物活性的發(fā)揮需要Caveolin-1的參與和調(diào)控[10]。通過上調(diào)Caveolin-1和Caveolin-2的表達,VEGF增加微血管內(nèi)皮細胞(BMECs)中吞飲小泡的數(shù)量從而調(diào)控血管生成。

2.3 Caveolin-1對內(nèi)皮細胞增殖的作用

內(nèi)皮細胞遷移是血管生成的重要步驟,在遷移過程中,內(nèi)皮細胞內(nèi)Caveolin-1和Caveolae呈極性分布。在平面移動過程中,Caveolin-1和Caveolae集中在內(nèi)皮細胞后部,在穿過濾膜孔的三維移動過程中,細胞后部的Caveolin-1從Caveolae中釋放出來,在細胞質(zhì)內(nèi)重新分布在細胞前端。而Caveolin-1的Tyr14磷酸化是Caveolin-1在內(nèi)皮細胞內(nèi)極化分布的前提條件[11]。Caveolin-1表達下調(diào)后,內(nèi)皮細胞移動受到抑制。因此,Caveolin-1蛋白具有促進內(nèi)皮細胞遷移的功能[12]。

2.4 Caveolin-1在AKT信號通路中的作用

AKT又稱蛋白激酶B,是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,也是磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的下游靶蛋白之一,參與調(diào)節(jié)多種生命活動[13]。通過上調(diào)PI3K/AKT通路可使多種重要生長因子發(fā)揮促血管生成的生物學功能。而表皮成纖維細胞中Caveolin-1能增強轉(zhuǎn)錄生長因子β誘導的PI3K-AKT信號通路。研究表明,在轉(zhuǎn)染Caveolin-1質(zhì)粒的急性下肢缺血動物模型中,腓腸肌肌肉組織中的微血管/肌纖維束比值明顯增大。這可能解釋Caveolin-1在糖尿病大鼠下肢缺血部位過表達時具有促進血管生成的作用,這為治療糖尿病下肢血管病變提供了新的思路和方法[14]。

2.5 Caveolin-1對糖尿病血管病變的雙向調(diào)控作用

目前對Caveolin-1在糖尿病血管病變中的作用的說法不一。現(xiàn)在認為Caveolin-1作為血管新生促進劑和抑制劑作用的共同靶點。眾多研究表明Caveolin-l參與血管生成的多個環(huán)節(jié),且多數(shù)研究支持Caveolin-1有促進血管生成的作用[15]。在缺血再灌注后,Caveolin-1基因剔除小鼠的血管功能不能恢復,對VEGF刺激無反應。Jasmin等[16]在這種基因剔除小鼠中導入Caveolin-1,上述過程可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。但如果導入的Caveolin-1水平過高,則eNOS 的活性被抑制,NO產(chǎn)生和血管生成也受到影響。這可能與Caveolin-1在血管生成的不同時期表達不同有關(guān),在增殖期時Caveolin-1的表達下調(diào),在分化期時Caveolin-1的表達上調(diào)。

2.6 Caveolin-1和血管平滑肌細胞的關(guān)系

血管平滑肌的增殖對糖尿病血管病變的血管再生有重要作用。血管平滑肌細胞中含有豐富的Caveolae 和Caveolin-1。對于平滑肌細胞的增殖、遷移、凋亡和信號轉(zhuǎn)導,Caveolin-1可能起重要作用。研究證明,Caveolin-1可以調(diào)節(jié)不同的信號傳導通路來控制平滑肌細胞的增殖和遷移[17]。Caveolin-1阻止血管緊張素受體-1(AT1R)和表皮生長因子受體(EGFR)在Caveolae 的雙向轉(zhuǎn)運,從而抑制血管緊張素Ⅱ?qū)GFR的活化來介導血管平滑肌的增殖。

3 結(jié)語

Caveolin-1參與了糖尿病周圍血管病變及血管新生過程,糖尿病周圍血管病變是導致患者足部潰瘍遷延不愈、下肢壞疽和截肢的重要原因。因此,治療性血管新生成為康復的新方法。如果我們能闡明Caveolin-1促血管新生的作用機理,就能為臨床治療疾病提供新的醫(yī)療思路和新型藥物靶點。

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