李積永 于新凱 左群 李莎莎 鄭盼盼

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

骨骼肌是人體內(nèi)最大的組織， 不同的運(yùn)動(dòng)方式會(huì)促使骨骼肌發(fā)生相應(yīng)的適應(yīng)性變化。 近些年來不斷有研究表明miRNAs可能參與調(diào)節(jié)骨骼肌對運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的適應(yīng)性變化過程。 本文就骨骼肌中miRNAs與運(yùn)動(dòng)相關(guān)研究成果進(jìn)行綜述。

1 miRNAs簡介

miRNAs是一類大約22 nt能夠在后轉(zhuǎn)錄過程調(diào)節(jié)其靶基因表達(dá)的保守的非編碼RNAs分子。 1993年，Lee等發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)非編碼的小RNA分子lin-4[1]。7年之后，Reinhart等在C. 線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)能調(diào)節(jié)其發(fā)育過程的內(nèi)源性非編碼的單鏈RNA分子let-7， 并將其命名為microRNA[2]。此后，miRNAs成為生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)。 后來大量的研究又在果蠅、昆蟲、人體內(nèi)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多miRNAs。 據(jù)比較近的一次miRBase（2013年6月，第20版，www.mirbase.org）顯示，最少已發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了206個(gè)物種中的30424個(gè)成熟的miRNAs，其中人體和小鼠體內(nèi)分別有2652個(gè)和1235個(gè)miRNAs。

與其他的基因相似，miRNAs同樣來源于編碼和轉(zhuǎn)錄的基因組，miRNAs首先在核內(nèi)被由5' 加帽，3'加尾結(jié)構(gòu)的RNA聚合酶Ⅱ剪接成300～1000 nt的原始轉(zhuǎn)錄物（pri-miRNA）， 隨后由RNase Ш 內(nèi)切酶Drosha剪接成70～100nt的前體（pre-miRNA），由核轉(zhuǎn)運(yùn)受體exportin 5將pre-miRNA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中， 被另一個(gè)RNase Ш 內(nèi)切酶Dicer剪切成大約22 nt的雙鏈miRNA分子， 成熟miRNAs的一條鏈轉(zhuǎn)移到包含Dicer的RNA-誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）中，而另外一條鏈被靶向降解。 成熟的miRNAs使RISC通過miRNA的種子序列與靶mRNA的3'UTR配對結(jié)合，最終導(dǎo)致靶向轉(zhuǎn)錄物的翻譯抑制[3]。

不斷有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的表達(dá)具有組織特異性。Sempere 等[4]發(fā)現(xiàn)有30種miRNAs在一些特定的組織中是高水平的表達(dá)甚至是呈現(xiàn)特異性的， 并且首次提到橫紋肌特異性表達(dá)的miR-1、-133a、-206， 并將它們命名為myomiRs（橫紋肌特異性miRNAs），后來又將miR-208a、-208b、-499以及miR-486都劃分到myomiRs家族中。大多數(shù)的myomiRs家族成員都能在骨骼肌和心肌中表達(dá)，除了miR-208a在心肌中呈特異性表達(dá)，miR-206在骨骼肌中特異性表達(dá)[5]。有意思的是，miR-206的表達(dá)還與肌肉纖維類型有很大的關(guān)系， 以慢收縮型纖維為主的比目魚肌miR-206的表達(dá)要明顯高于快縮型為主的腓腸肌和趾長伸肌[16，18]。

2 骨骼肌中miRNAs與運(yùn)動(dòng)相關(guān)研究

2.1 骨骼肌中miRNAs與抗阻運(yùn)動(dòng)

抗阻運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致許多信號通路 （PI3K-Akt-mTOR和PI3K-AKT-GSK-3β途徑）的激活，進(jìn)而促進(jìn)蛋白合成的增加[6]。骨骼肌對抗阻運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性變化最明顯的結(jié)果就是肌肉肥大。 肌肉肥大的最主要表現(xiàn)形式是收縮蛋白的增加導(dǎo)致肌纖維的增粗， 從而使肌肉產(chǎn)生更大的收縮力量[7]。

2.1.1 急性抗阻運(yùn)動(dòng)

Drummond等[8]發(fā)現(xiàn)一次急性的抗阻運(yùn)動(dòng)結(jié)合氨基酸注射會(huì)使年輕受試者股外側(cè)肌中miR-1的表達(dá)下調(diào)。其中的原因可能是miR-1可以直接地靶向抑制IGF-I/Akt信號通路中的不同因子， 運(yùn)動(dòng)后miR-1表達(dá)的下調(diào)可能導(dǎo)致IGF-I/Akt信號增加， 從而增加蛋白的合成。Rivas等[9]通過對年輕組和老年組的受試者進(jìn)行一次急性抗阻運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)年輕組受試者中有21 個(gè)miRNAs表達(dá)發(fā)生了改變，而老年組的表達(dá)未發(fā)生變化；通過基因信息學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-126可能直接影響肌肉生長調(diào)節(jié)因子的表達(dá)；隨后通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)深入研究機(jī)制，結(jié)果表明miR-126能通過激活I(lǐng)GF-1信號從而增加年輕組受試者肌肉蛋白的合成， 而老年組受試者在急性抗阻運(yùn)動(dòng)后，由于維持miR-126的表達(dá)，擾亂了IGF-1信號的激活，進(jìn)而導(dǎo)致了瘦體重的下降。 此外，除了對骨骼肌中miRNAs表達(dá)的研究之外，近年有學(xué)者[10]對12名男性受試者進(jìn)行5組、 每組間隔1 min休息、10次70%最大力量的急性抗阻運(yùn)動(dòng)，隨后對循環(huán)血液中miRNAs的表達(dá)譜進(jìn)行檢測， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后miR-149表達(dá)上調(diào)，miR-221和miR-146a表達(dá)下降， 提示循環(huán)中miRNAs的表達(dá)變化有可能通過血液間接作用于骨骼肌參與機(jī)體對急性抗阻運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性變化。

2.1.2 長期抗阻訓(xùn)練

Davidsen等[11]對56名青年男性實(shí)施長達(dá)12周的抗阻訓(xùn)練，使用雙能X線骨密度儀進(jìn)行檢測，根據(jù)肌肉質(zhì)量增加程度的不同， 將他們分為高反應(yīng)者與低反應(yīng)者兩組 （上下各取15%）； 通過肌肉活檢對21個(gè)成熟的miRNAs進(jìn)行了檢測， 發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)對其中的17 個(gè)miRNAs的表達(dá)未見顯著影響，但是miR-378、miR-29a、miR-26a和miR-451的表達(dá)在低反應(yīng)者與高反應(yīng)者中不同，miR-378、miR-29a、miR-26a在低反應(yīng)者中下調(diào)而在高反應(yīng)者中未見變化，然而miR-451僅在低反應(yīng)者肌肉內(nèi)上調(diào)， 這表明在抗阻運(yùn)動(dòng)對不同程度反應(yīng)者是通過不同的miRNAs表達(dá)水平來適應(yīng)運(yùn)動(dòng)引起的刺激。他們還發(fā)現(xiàn)miR-378的表達(dá)變化與瘦體重的變化可能存在相關(guān)性（R2= 0.51），這一結(jié)果使他們推測要增加瘦體重就必須要維持miR-378的水平。 Gagan等[12]在離體實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了這一假設(shè)，他們發(fā)現(xiàn)miR-378能夠通過靶向調(diào)節(jié)MyoR （生肌轉(zhuǎn)錄因子MyoD的負(fù)調(diào)節(jié)子）來促進(jìn)成肌細(xì)胞的分化， 而成肌分化過程可以通過向肌纖維增加細(xì)胞核的數(shù)量來影響肌肉肥大[13]。 研究表明，在運(yùn)動(dòng)過程中，miR-378能夠通過調(diào)節(jié)PGC-1β來控制線粒體代謝和生物能系統(tǒng)[14]， 缺乏miR-378會(huì)導(dǎo)致MyoR和PGC-1β的上調(diào)。 Rhim等[15]通過離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制成肌細(xì)胞miR-133a的活性， 然后通過組織工程技術(shù)獲得人造骨骼肌，其肌肉的力量峰值增加了20%，并且與對照組相比， 缺乏miR-133a的人造肌肉內(nèi)肌管的直徑也要比對照組大。

2.1.3 其他形式抗阻適應(yīng)

John等[16]通過協(xié)同肌切除實(shí)驗(yàn)，與對照組相比，7天后跖肌的濕重增加了50%， 成功創(chuàng)建了跖肌的肥大模型；他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，肥大的小鼠跖肌中miR-1和miR-133a的表達(dá)下調(diào)了約50%，miR-206的表達(dá)稍有上調(diào)； 他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)pri-miR-1和pri-miR-133a的表達(dá)卻有2倍的上調(diào)，pri-miR-206的表達(dá)則上調(diào)了18.3倍；接著他們從miRNAs的生成途徑檢測關(guān)鍵的內(nèi)切酶，發(fā)現(xiàn)Drosha和Exportin-5的表達(dá)升高了50%， 而Dicer的表達(dá)未見變化；從核酸內(nèi)切酶表達(dá)的變化，不能解釋primiRNAs與成熟的miRNAs表達(dá)變化的差異。

綜上所述， 急性抗阻運(yùn)動(dòng)通過下調(diào)miR-1和miR-126的表達(dá)來增加IGF-I/Akt信號， 引起蛋白合成增加；長期抗阻訓(xùn)練中低反應(yīng)者通過下調(diào)miR-378的表達(dá)、上調(diào)PGC-1β，從而調(diào)節(jié)線粒體的生成；而高反應(yīng)者可能是通過維持miR-378的表達(dá)， 抑制MyOR的表達(dá)來增加MyOD的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)生肌分化過程。

2.2 骨骼肌中miRNAs與耐力運(yùn)動(dòng)

骨骼肌對耐力運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的適應(yīng)性變化不如抗阻運(yùn)動(dòng)那么明顯，主要的表現(xiàn)形式是線粒體數(shù)量增加、肌型轉(zhuǎn)變以及毛細(xì)血管密度增加；耐力運(yùn)動(dòng)后有關(guān)miRNAs表達(dá)變化的研究表明，miRNAs主要參與了機(jī)體的代謝適應(yīng)過程。

Van Rooij 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，α-和β-肌球蛋白重鏈（MHC）是骨骼肌內(nèi)的主要運(yùn)動(dòng)蛋白，它們分別能編碼miR-208a和miR-208b；另外，Myh7b基因，與β-MHC基因同源， 在心肌和慢縮型骨骼肌中表達(dá)， 并能夠編碼miR-499；miR-499和miR-208b過表達(dá)會(huì)增加肌肉中I型肌纖維的數(shù)量，miR-499過表達(dá)的小鼠在下坡跑實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了更強(qiáng)的肌肉耐力； 該研究同時(shí)也警示我們miR-499有可能成為耐力型項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員用來提高運(yùn)動(dòng)成績的潛在基因興奮劑。雖然miR-206在慢縮型肌纖維為主的比目魚肌中表達(dá)遠(yuǎn)高于以快縮型肌纖維為主的腓腸肌內(nèi)的表達(dá)[18]，但是Liu等[19]采用miR-206敲除的小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，該模型小鼠在下坡跑訓(xùn)練中并沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力的差別。

2.2.1 急性耐力運(yùn)動(dòng)

有研究發(fā)現(xiàn)， 一次90 分鐘的急性耐力訓(xùn)練使C57BL/6 J小鼠股直肌中miR-1、miR-181、miR-107表達(dá)上調(diào)， 而miR-23表達(dá)下調(diào)，miR-23的下調(diào)與其可能的靶基因PGC-1α的mRNA和蛋白的表達(dá)升高有關(guān) （分別升高了3倍和45%），并發(fā)現(xiàn)miR-23和PGC-1α蛋白表達(dá)量之間呈較高的相關(guān)性（R2=0.62）[20]。 最新的研究表明[21]，miR-23對PGC-1α及機(jī)體耐力的調(diào)節(jié)具有肌型的選擇性，Wada等將miR-23基因過表達(dá)的小鼠與野生型小鼠相比，慢縮型肌纖維為主的比目魚肌PGC-1α表達(dá)下調(diào)， 而快縮型纖維為主的跖肌PGC-1α表達(dá)并未改變，但是作者并未通過離體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證PGC-1α是否就是miR-23參與代謝調(diào)節(jié)的一個(gè)直接的靶基因。 Yamamoto等[22]采用一次急性游泳耐力訓(xùn)練模型，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后小鼠腓腸肌中miR-494的表達(dá)下降，他們繼續(xù)探索并驗(yàn)證了miR-494 的兩個(gè)直接參與線粒體生成的靶基因mtTFA和Foxj3。另有研究報(bào)道，大鼠游泳運(yùn)動(dòng)后比目魚肌中miR-16的表達(dá)下降[23]，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其兩個(gè)受體的蛋白水平表達(dá)升高， 并且近期研究已證實(shí)VEGF是miR-16下游直接的靶基因[24]；作為對耐力訓(xùn)練的適應(yīng)性變化，骨骼肌中VEGF途徑的這種變化可能與血管的生成有很大的關(guān)系。

2.2.2 長期耐力訓(xùn)練

Aoi等[25]發(fā)現(xiàn)，小鼠進(jìn)行4周的跑臺耐力訓(xùn)練后，另一個(gè)可能調(diào)節(jié)PGC-1α的miR-696的表達(dá)下調(diào)，而PGC-1α蛋白的表達(dá)同樣升高，但是PGC-1α的mRNA水平?jīng)]有變化， 這提示miR-696可能是通過抑制PGC-1α的翻譯來參與骨骼肌對耐力運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)過程。PGC-1α在參與骨骼肌對耐力訓(xùn)練的適應(yīng)性過程中作用極為重要，它能夠參與線粒體的生成以及調(diào)控能量的消耗， 主要包括糖異生、糖酵解和脂肪酸的氧化[26]。 這些結(jié)果表明， 與急性耐力運(yùn)動(dòng)相比， 長期耐力運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌中miRNAs對PGC-1α的調(diào)節(jié)機(jī)制也略有差異。張嘉偉等[27]對大鼠分別進(jìn)行4、6周的跑臺有氧訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練可以上調(diào)大鼠腓腸肌組織中miR-133a、 肌細(xì)胞增強(qiáng)因子-2（MEF-2） mRNA的表達(dá)。

Nielsen等[28]發(fā)現(xiàn)60分鐘的自行車耐力訓(xùn)練可以使無訓(xùn)練經(jīng)歷的受試者體內(nèi)股外側(cè)肌miR-1和miR-133的表達(dá)增加， 然而進(jìn)行12周的訓(xùn)練以后，miR-1、miR-133a、miR-133b和miR-206的表達(dá)較訓(xùn)練前水平低，作者隨后通過對參與耐力適應(yīng)的MAPK和TGF-β途徑的成分進(jìn)行檢測，但是并沒有發(fā)現(xiàn)miRNAs與可能的靶蛋白Cdc42和ERK 1/2的表達(dá)存在明顯的相關(guān)。 Keller等[29]研究發(fā)現(xiàn)6周的自行車運(yùn)動(dòng)會(huì)降低miR-1、miR-133、miR-101 和miR-455 的 表 達(dá)。 這 些 研 究 結(jié) 果 表 明miRNAs的表達(dá)隨運(yùn)動(dòng)持續(xù)周期的變化而變化， 但是，要搞清楚miRNAs在肌肉耐力運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性過程中的確切機(jī)制， 還需要使用過表達(dá)和基因敲除的轉(zhuǎn)基因模型動(dòng)物，并結(jié)合離體靶基因鑒定的實(shí)驗(yàn)。這方面的研究可能由于實(shí)驗(yàn)條件所限，研究相對較少。

2.3 運(yùn)動(dòng)不足所致的肌萎縮與miRNAs

與肌肉肥大相比，運(yùn)動(dòng)不足、太空飛行、失神經(jīng)支配或先天基因缺陷等因素都會(huì)導(dǎo)致骨骼肌發(fā)生萎縮，進(jìn)而造成肌肉力量和功能下降。研究發(fā)現(xiàn)，由運(yùn)動(dòng)不足導(dǎo)致的肌萎縮過程中miRNAs表達(dá)變化在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中存在差異， 并且由運(yùn)動(dòng)不足及其他因素所致的肌萎縮過程中骨骼肌中miRNAs變化的調(diào)控機(jī)制也有所不同。

2.3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

McCarthy等[30]發(fā)現(xiàn)7天的后肢懸吊會(huì)降低miR-107、miR-221和miR-499的表達(dá)，并且，當(dāng)懸垂28天時(shí)，miR-499和miR-208b分別下調(diào)40%和60%， 而Sox6的表達(dá)升高了2.2倍。 Quiat等[31]發(fā)現(xiàn)miR-499能通過調(diào)節(jié)Sox6的表達(dá)來調(diào)節(jié)肌萎縮過程中肌型的轉(zhuǎn)變， 缺乏Sox6的小鼠骨骼肌中會(huì)表達(dá)更多的慢肌纖維，線粒體活性增強(qiáng)，導(dǎo)致肌肉耐力增加。 Wang等[32]通過對斑馬魚胚胎研究發(fā)現(xiàn)，在慢縮型肌纖維中Sox6的表達(dá)受到抑制，并進(jìn)一步證實(shí)了Sox6的翻譯抑制是由miR-499調(diào)節(jié)的，而慢縮型肌纖維特異性的表達(dá)又受到Prdm1a的控制， 從而形成了一個(gè)引起與維持慢縮型肌纖維系統(tǒng)的一個(gè)完整的調(diào)節(jié)回路。

2.3.2 人體實(shí)驗(yàn)

Ringhom等[33]對12名男性健康受試者進(jìn)行7天的臥床休息，并于休息前和休息后對股外側(cè)肌進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)臥床引起萎縮的股外側(cè)肌中線粒體DNA/核DNA 含量的比值下降了15%，miR-1和miR-133a的表達(dá)同樣下降10%，此結(jié)果提示7天的臥床不動(dòng)可能是通過下調(diào)肌肉特異性miRNAs的表達(dá)降低了骨骼肌的代謝能力。

人體實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異提示， 在運(yùn)動(dòng)不足所致的肌萎縮過程中，miRNAs表達(dá)變化的差異可能是由于不同物種之間發(fā)生肌肉萎縮時(shí)本身就存在不同的調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.3.3 其他因素所致的肌萎縮

與運(yùn)動(dòng)不足導(dǎo)致的肌萎縮形式不同，Allen等[34]通過微陣列分析與RT-PCR鑒定后發(fā)現(xiàn)，與正常重力控制組相比，12天的太空飛行會(huì)引起小鼠腓腸肌中miR-206的表達(dá)下降， 有272個(gè)mRNA的表達(dá)出現(xiàn)了比較顯著性的變化，并且他們證實(shí)這些基因mRNA表達(dá)的變化都與肌肉生長和纖維類型有關(guān)。Jeng等[35]發(fā)現(xiàn)大鼠去神經(jīng)支配1個(gè)月以后， 跟假手術(shù)組相比， 比目魚肌中miR-1和miR-133a的表達(dá)量下降約70%； 去神經(jīng)支配4個(gè)月后，再完成了神經(jīng)支配的恢復(fù)， 發(fā)現(xiàn)miR-133a和miR-1的表達(dá)要比對照組高2倍，miR-206的表達(dá)在神經(jīng)支配恢復(fù)后1個(gè)月顯著性升高了3倍， 并且持續(xù)了至少4個(gè)月，而4個(gè)月恢復(fù)神經(jīng)支配的肌肉中Mef2的轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)水平明顯下調(diào)，這提示miR-206可能在外周神經(jīng)損傷修復(fù)的過程中參與肌萎縮的調(diào)節(jié)過程。 杜氏肌營養(yǎng)不良癥是由先天性基因缺陷所致的進(jìn)行性肌萎縮疾病。 Liu等[19]對進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的mdx小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，4周齡的mdx小鼠腓腸肌、跖肌、脛骨前肌和趾長伸肌中miR-206的表達(dá)水平較野生型小鼠相比表達(dá)呈顯著性上調(diào)。關(guān)于肌營養(yǎng)不良癥病人的研究發(fā)現(xiàn)miR-206的表達(dá)與正常對照組相比呈過表達(dá)水平[36]，這表明miR-206參與了杜氏肌營養(yǎng)不良癥的病理發(fā)展過程。因此，與運(yùn)動(dòng)不足所致的肌萎縮過程相比， 由上述各影響因素所致的肌萎縮中miRNAs的不同表達(dá)變化也提示可能存在不同的調(diào)控機(jī)制。

綜上所述， 不同的運(yùn)動(dòng)方式會(huì)導(dǎo)致骨骼肌發(fā)生不同的適應(yīng)性變化。 運(yùn)動(dòng)對骨骼肌中miRNAs調(diào)控作用的相關(guān)研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)、肌肉廢用性變化中miRNAs參與肌肉適應(yīng)性調(diào)節(jié)的可能機(jī)制的相關(guān)研究相對比較成熟，但miRNAs在耐力運(yùn)動(dòng)過程中的確切作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。 在進(jìn)行miRNAs參與肌肉運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究的同時(shí)， 未來臨床上可能會(huì)考慮利用miRNAs進(jìn)行基因干預(yù)或基因療法來預(yù)防和治療肌肉萎縮。 此外，在競技體育領(lǐng)域，一些miRNAs也有可能存在成為潛在的基因興奮劑的風(fēng)險(xiǎn)。

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