劉凌云 ，閻 敏，尹 桃(1.解放軍第163 醫(yī)院藥劑科，湖南 長(zhǎng)沙 410003;.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥劑科，湖南長(zhǎng)沙 410008)

1 病例資料

女性患者，13 歲，既往有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史5 年，2010 年10 月開(kāi)始服用甲巰咪唑，服藥1 個(gè)月余，出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹及中性粒細(xì)胞減少。從2010 年11 月改用丙基硫氧嘧啶(propylthiouraci，PTU)進(jìn)行治療，堅(jiān)持規(guī)律服用PTU 4 年，并定期復(fù)查，現(xiàn)服PTU 50 mg/d、左甲狀腺素片12.5 μg/d。患者于2014 年8 月4 日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，咳嗽，干咳無(wú)痰，無(wú)畏寒，伴乏力明顯，當(dāng)時(shí)出現(xiàn)上腹部痛，并惡心、嘔吐，嘔吐暗褐色物質(zhì)，解黑色軟便、1 日1 次。于當(dāng)?shù)卦\所治療，給予氨芐西林注射液、利巴韋林注射液靜脈滴注以抗炎、抗病毒治療，注射用柴胡肌內(nèi)注射以退熱，患者發(fā)熱癥狀減輕，體溫降至38.0 ℃左右，腹痛、嘔吐緩解，但仍間斷解黑便，乏力加重，并出現(xiàn)呼吸困難?；颊哂?014 年8 月9 日夜間入住湖南省安鄉(xiāng)縣人民醫(yī)院，血常規(guī)檢查:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.93 ×1012/L，血紅蛋白為52 g/L;腎功能檢查:肌酐為430 mmol/L;電解質(zhì)檢查:鉀離子濃度為5.97 mmol/L，給予制酸護(hù)胃、輸血治療，效果不佳。為求進(jìn)一步診治，于2014 年8 月10 日到中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科急診就診。急診血常規(guī)檢查:血紅蛋白為68 g/L;尿常規(guī)檢查:潛血(+++)，尿蛋白(+++)，紅細(xì)胞(+);腎功能檢查:肌酐為498.7 mmol/L。以“腎功能不全，查因”于2014 年8 月12 日收入腎內(nèi)科治療。8 月13 日下午，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、乏力、胸悶心悸、呼吸困難，腎功能不全進(jìn)行性加重，腎臟、心臟、呼吸、內(nèi)分泌多系統(tǒng)受累，病情危重，轉(zhuǎn)入中心重癥監(jiān)護(hù)病房病房。實(shí)驗(yàn)室檢查:尿蛋白(+++)，血尿、血肌酐進(jìn)行性升高;肺部CT 檢查:雙肺彌漫性病變;腹部彩超檢查:雙腎腎實(shí)質(zhì)病變(B 級(jí))，腹腔積液可見(jiàn)。患者本次發(fā)病出現(xiàn)血壓升高、雙下肢輕度水腫，發(fā)病初期表現(xiàn)有腹痛、解黑便、嘔吐咖啡樣物質(zhì)，血常規(guī)結(jié)果提示嚴(yán)重貧血，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、少尿，多次腎功能檢查提示急性腎損害，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)檢測(cè)結(jié)果回報(bào):核周型ANCA(P-ANCA)弱陽(yáng)性、蛋白酶3 抗體(PR3 抗體)陽(yáng)性、髓過(guò)氧化物酶抗體(MPO 抗體)陽(yáng)性、胞漿型ANCA(C-ANCA)陰性，提示ANCA 相關(guān)性小血管炎。結(jié)合病史，患者長(zhǎng)期服用PTU 抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療，考慮為PTU誘發(fā)小血管炎。于2014 年8 月13 日停用PTU，改用甲潑尼龍沖擊治療5 d 后，患者臨床癥狀較快恢復(fù)，復(fù)查肺部CT:雙肺病變較前稍吸收，右中下肺局部間質(zhì)性肺氣腫征消失。經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，于2014 年8 月19 日轉(zhuǎn)回腎內(nèi)科普通病房，將甲潑尼龍改為口服潑尼松，繼續(xù)給予血液透析、抗感染及護(hù)腎等對(duì)癥治療?；颊甙Y狀明顯改善，病情穩(wěn)定，于2014 年8 月28 日辦理出院手續(xù)。因患者原因，未行腎活檢。

2 討論

患者服用PTU 前肝、腎功能正常，堅(jiān)持規(guī)律用藥并定期復(fù)查，既往無(wú)腎病及其他基礎(chǔ)性疾病病史，無(wú)其他誘發(fā)因素，故此次很可能為PTU 所致的ANCA 相關(guān)性小血管炎。由于患者發(fā)生ANCA 相關(guān)性小血管炎是在長(zhǎng)期使用PTU 后，用藥與發(fā)生藥品不良反應(yīng)的時(shí)間順序合理;國(guó)、內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道均提示，PTU可致ANCA 相關(guān)性小血管炎;停用PTU 后，癥狀好轉(zhuǎn);聯(lián)合用藥不能解釋該患者的ANCA 相關(guān)性小血管炎，故可排除其他藥物因素。根據(jù)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)大致分為3 型:A 型:由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、病死率低;B 型:與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，特點(diǎn)是與使用劑量無(wú)關(guān)，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率低、病死率高，且時(shí)間關(guān)系明確;C 型:與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，藥品和不良反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，特點(diǎn)為發(fā)生率高、用藥史復(fù)雜、發(fā)生機(jī)制不清晰。因此，該患者發(fā)生的ACAN 相關(guān)性小血管炎可能為長(zhǎng)期使用PTU 所致的B 型不良反應(yīng)。

PTU 為硫代酰胺類抗甲狀腺藥，能抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，從而阻斷甲狀腺激素生成，主要用于治療成人甲狀腺功能亢進(jìn)癥。其療效確切、使用方便、價(jià)格低廉，為治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常用的藥物，對(duì)多數(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者安全、有效，但仍有1% ～5%的不良反應(yīng)發(fā)生率，輕者表現(xiàn)為藥疹、肝功能受損、白細(xì)胞和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，少見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括ANCA相關(guān)性血管炎、肝膽系統(tǒng)損害及白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常等。ANCA 相關(guān)性血管炎是一種以中小血管炎癥和壞死為標(biāo)志的疾病，起病隱匿，可累及全身多個(gè)器管和(或)系統(tǒng)，如腎臟、肺和關(guān)節(jié)等。PTU 引起繼發(fā)性ANCA 相關(guān)性小血管炎的報(bào)道越來(lái)越多，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，超過(guò)20%服用PTU 的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者可出現(xiàn)血清ANCA 陽(yáng)性，其中10% ～20%可出現(xiàn)小血管炎的臨床表現(xiàn)，ANCA 相關(guān)性小血管炎主要出現(xiàn)在長(zhǎng)期服藥的患者中［1］。PTU 所致ANCA 相關(guān)性小血管炎的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力及流感樣癥狀等非特異性癥狀為常見(jiàn);其皮膚病變突出，某些患者僅有皮膚癥狀，最常見(jiàn)為蕁麻疹樣皮疹及紫癜樣皮損，其次為皮膚黏膜壞死性潰瘍，亦有壞疽性膿皮病、大皰性紅斑狼瘡樣皮損、指趾端壞疽等少見(jiàn)的皮膚血管炎表現(xiàn);皮膚病變累及四肢遠(yuǎn)端、面部、前胸及耳輪，皮膚活檢常提示白細(xì)胞破碎性血管炎;累及腎臟，常見(jiàn)血尿、蛋白尿、管型尿，可伴腎功能受損，部分患者表現(xiàn)為急性腎衰竭［2-3］。

PTU 致ANCA 相關(guān)性小血管炎的主要特點(diǎn)包括:(1)有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史，長(zhǎng)期服用PTU，有血管炎多臟器損害的癥狀和體征，停藥后癥狀和體征緩解，PR3 抗體和MPO 抗體滴度下降;(2)ANCA(以P-ANCA 為主，C-ANCA 罕見(jiàn))呈陽(yáng)性或滴度(一般指P-ANCA 滴度)升高;(3)排除與血管炎表現(xiàn)類似的疾病，如感染和惡性腫瘤，以及其他類型明確的血管炎;(4)組織活檢顯示小血管有炎癥與壞死，腎穿刺活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維樣壞死和(或)新月體性腎小球腎炎。其中，ANCA 陽(yáng)性是診斷ANCA 相關(guān)性小血管炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一，具備以上(1)(2)(3)點(diǎn)者可診斷為PTU 引起的ANCA 相關(guān)性小血管炎［4］。該例患者有4 年服用PTU 治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病史，在服用PTU 過(guò)程中出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累，消化系統(tǒng)表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、解黑便;肺部CT 檢查顯示雙肺彌漫性病變;全身癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力;腎臟受累最明顯，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，出現(xiàn)急性腎損害。入院后多次檢查顯示ANCA 陽(yáng)性，給予停服PTU、使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等對(duì)癥支持治療后，患者臨床癥狀明顯緩解，血尿、蛋白尿明顯減少，故PTU 所致ANCA 相關(guān)性小血管炎的診斷明確。

目前認(rèn)為，ANCA 相關(guān)性小血管炎的治療，停藥是一項(xiàng)非常重要的措施，在明確為PTU 引起的ANCA 相關(guān)小血管炎后，患者均應(yīng)停用PTU。對(duì)于有重要臟器受損的患者，可能仍需加用糖皮質(zhì)激素或(和)免疫抑制劑治療［5］。需特別注意，由于PTU 與其他抗甲狀腺藥如甲基硫氧嘧啶、他巴唑等都有硫氫基團(tuán)，存在交叉免疫反應(yīng)，因此，停用PTU 后不建議換用上述藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥，而宜行核素治療或甲狀腺次全切除術(shù)［6］。由于PTU 可引起ANCA 陽(yáng)性，甚至ANCA 相關(guān)性小血管炎，因此，臨床工作中遇到甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者服用PTU治療時(shí)，若患者出現(xiàn)腎臟、皮膚、肺、肌肉等血管炎的表現(xiàn)，要警惕ANCA 相關(guān)性小血管炎?；颊叻肞TU 時(shí)需定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就診。

該病例提示，臨床藥師應(yīng)加大對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控，對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行藥源性血管炎的宣傳，對(duì)藥品不良反應(yīng)的觀察應(yīng)更廣泛和嚴(yán)密，對(duì)于有血管炎表現(xiàn)的患者必須仔細(xì)排查藥物誘發(fā)的可能。如懷疑為藥源性血管炎，可建議醫(yī)師停藥、減量或換用其他藥物，盡量減少藥害事件的發(fā)生，加大合理用藥宣傳，最大程度保障患者的用藥安全。

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