馬文明 (濰坊市人民醫(yī)院藥劑科，山東 濰坊 261041)

腎病綜合征是腎內(nèi)科常見病、多發(fā)病，可由多種病因引起，以腎小球基膜通透性增加，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥的臨床癥候群［1］。其中，嚴(yán)重水腫除表現(xiàn)為雙下肢重度水腫外，尚可伴胸腔積液、大量腹水、陰囊水腫，嚴(yán)重影響患者的呼吸、循環(huán)功能。本文對1 例腎病綜合征患者利尿劑治療方案進(jìn)行分析，以探討患者利尿效果差的原因及利尿劑的作用特點(diǎn)。

1 病例資料

女性患者，58 歲，因“腰痛、浮腫伴尿中泡沫增多17 d”入院?；颊哂?7 d 前無明顯原因及誘因出現(xiàn)腰痛、全身浮腫，伴尿中泡沫增多，可見肉眼血尿。門診實(shí)驗(yàn)室檢查:白蛋白為21.3 g/L，總膽固醇為11.1 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇為6.06 mmol/L，肌酐為405 μmol/L，尿蛋白(+++)?；颊咦园l(fā)病以來，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、口腔潰瘍、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛等，尿量較前減少，約1 600 ml/d，尿中泡沫增多。門診以“腎病綜合征，急性腎衰竭”收入院治療，入院后給予利尿、降壓、抗凝及降脂等治療措施。

2 治療經(jīng)過

入院第2 日，患者腰痛、浮腫略有改善，尿量較少，24 h 尿量約460 ml，尿中泡沫較多。體格檢查:血壓(收縮壓/舒張壓)為 139/94 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)，脈 搏 為84 次/min;腹部略膨隆，移動(dòng)性濁音陽性;雙下肢浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:二氧化碳為15.2 mmol/L，白蛋白為20.5 g/L，尿酸為477 μmol/L，尿素氮為32.7 mmol/L，肌酐為386 μmol/L，總膽固醇為11.4 mmol/L，甘油三酯為3.14 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇為6.43 mmol/L，尿微量白蛋白為2 830.00 mg/L?；颊哂械偷鞍籽Y、大量蛋白尿、浮腫、高脂血癥，腎病綜合征診斷成立。患者治療過程中出現(xiàn)腎功能異常，并進(jìn)行性惡化，考慮為腎病綜合征的合并癥急性腎衰竭。給予利尿保腎、降壓、抗血小板、抗凝、激素等對癥支持治療:甲潑尼龍80 mg、靜脈滴注、1 日1 次，呋塞米60 mg、靜脈注射、1 日2 次，碳酸鈣D3片0.6 g、口服、1 日2 次，低分子肝素鈣4 100 U、皮下注射、1 日1 次，雙嘧達(dá)莫50 mg、口服、1 日3 次，氨氯地平5 mg、口服、1 日2 次，美托洛爾25 mg、口服、1 日2 次，非洛地平5 mg、口服、1 日2 次。

入院第3 日，患者病情穩(wěn)定，仍有明顯水腫，24 h 尿量約700 ml;血壓為130 ～150/90 ～100 mmHg;雙眼瞼浮腫，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音低，腹水征陽性，雙下肢重度水腫。囑患者限制飲水;利尿效果不理想，尿量仍少，藥師建議將呋塞米改為持續(xù)泵入，醫(yī)師采納，將呋塞米調(diào)整為150 mg+氯化鈉注射液50 ml、持續(xù)泵入、每12 h 給藥1 次、5 ml/h，間歇2 h;同時(shí)，藥師建議加用氫氯噻嗪，醫(yī)師未采納，而加用托拉塞米50 mg、靜脈注射、每12 h 給藥1 次，以增加利尿效果，若無效，考慮血液透析治療。

入院第4 ～10 日，患者病情穩(wěn)定，尿量明顯增加，24 h 尿量約2 500 ml;血壓為130/90 mmHg，腹水征(±)，雙下肢輕度水腫;白蛋白為24 g/L，尿酸為430 μmol/L，尿素氮為22.8 mmol/L，肌酐為103 μmol/L;尿蛋白(++)，24 h 尿蛋白定量為6.36 g。繼續(xù)囑患者少飲水。患者治療效果明顯，水腫明顯減輕，白蛋白水平升高，腎功能也隨之好轉(zhuǎn)，繼續(xù)目前的治療。

入院第20 日，患者尿量繼續(xù)增加，24 h 尿量約3 600 ml，將呋塞米減為60 mg、靜脈注射、每8 h 給藥1 次;并將托拉塞米改為片劑20 mg、口服、1 日2 次;甲潑尼龍改為片劑48 mg、口服、1 日1 次。入院第25 日，行腎活檢術(shù)。入院第27 日，腎臟病理回報(bào)為微小病變。入院第30 日，患者尿蛋白(-)，24 h尿蛋白定量為0.38 g，血漿白蛋白為31 g/L，病情明顯緩解，遂帶藥出院。

3 討論

3.1 患者入院時(shí)利尿效果差的原因

(1)腎病綜合征患者出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，出現(xiàn)組織水腫，腎間質(zhì)也會(huì)出現(xiàn)水腫，從而壓迫腎小管，導(dǎo)致利尿劑效果下降。(2)低蛋白血癥使利尿劑彌散到細(xì)胞外液:患者24 h 尿蛋白定量為6.36 g，大量的蛋白自尿液中丟失，導(dǎo)致血漿白蛋白濃度降低(該患者最低時(shí)達(dá)20.5 g/L)，血漿膠體滲透壓下降，大量體液自血管轉(zhuǎn)入組織間隙造成水腫［2］。循環(huán)血容量下降，繼發(fā)醛固酮升高，導(dǎo)致鈉離子和水的重吸收增加，加重水腫;袢利尿劑具有高蛋白結(jié)合率，由于血漿低蛋白血癥，利尿劑會(huì)大量彌散到組織間隙中，導(dǎo)致到達(dá)腎小管發(fā)揮作用的利尿劑減少，利尿效果減弱。(3)神經(jīng)及體液改變:液體轉(zhuǎn)移到組織間隙中，引起血容量減低，通過容量和壓力感受器使機(jī)體水鈉潴留相關(guān)的神經(jīng)體液因子活化，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，以及抗利尿激素分泌增加、前列腺素合成和釋放增加、心鈉肽抵抗、交感神經(jīng)興奮性增加等，從而繼發(fā)水鈉潴留，使水腫加重［2］。(4)尿中白蛋白與利尿劑大量結(jié)合，到達(dá)腎小管起作用的利尿劑減少，24 h 尿蛋白定量越多，小管液中白蛋白與利尿劑結(jié)合也越多，游離藥物越少，從而導(dǎo)致到達(dá)腎小管起作用的利尿劑減少，利尿效果減弱。當(dāng)尿中白蛋白＞4 g/L 時(shí)，到達(dá)小管液中的利尿劑有1/2 ～2/3 與白蛋白結(jié)合，使袢利尿劑與Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合減少，從而減弱利尿劑的療效，因此，需增加2 ～3 倍袢利尿劑的劑量來提高作用部位未結(jié)合藥物的濃度［3］。該患者24 h 尿蛋白定量為6.36 g，超過50% 的利尿藥與白蛋白結(jié)合，故利尿效果欠佳。(5)腎小球?yàn)V過率下降，致使遠(yuǎn)端腎小管重吸收增加:腎病綜合征患者腎小管對袢利尿劑存在固有的低反應(yīng)性，可能與受體后的Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體異常有關(guān)。大量研究結(jié)果顯示，腎病狀態(tài)下的遠(yuǎn)端腎小管和內(nèi)髓集合管存在顯著活躍的鈉離子重吸收，引起鈉親和力增加，其機(jī)制尚未完全闡明，可能與環(huán)鳥苷酸-磷酸二酯酶活性增高介導(dǎo)的環(huán)鳥苷酸代謝異常有關(guān)，導(dǎo)致心鈉肽作用障礙［4］。另外，Na-K-ATP 酶活性增高也可能與腎小管對鈉親和性增加相關(guān)［4-5］。因此，遠(yuǎn)端腎單位鈉重吸收亢進(jìn)抵消了袢利尿劑的利鈉效應(yīng)，而聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑，目的是拮抗腎病時(shí)遠(yuǎn)端腎單位鈉重吸收的亢進(jìn)過程。(6)利尿劑抵抗:使用充分劑量利尿劑(呋塞米80 mg/d)后，仍未能產(chǎn)生明顯利尿效果，或呈現(xiàn)藥理作用降低(利鈉作用減弱)。而該患者給予呋塞米150 mg、持續(xù)泵入、每12 h 給藥1 次、5 ml/h，聯(lián)合托拉塞米50 mg、靜脈注射、每12 h 給藥1 次，尿量明顯增加，應(yīng)不是利尿劑抵抗。

3.2 臨床藥師的建議及效果

3.2.1 嚴(yán)格限鹽、限水:由于袢利尿劑作用時(shí)間相對較短，如飲食攝鈉不加以嚴(yán)格限制，當(dāng)利尿劑誘發(fā)的利尿作用一旦消失，遠(yuǎn)端腎單位異?；钴S的鈉離子重吸收則很快恢復(fù)已丟失的鈉量，因此，水腫嚴(yán)重時(shí)應(yīng)嚴(yán)格限鹽、限水。

3.2.2 將呋塞米改為持續(xù)泵入:該患者入院時(shí)給予呋塞米60 mg、靜脈注射、1 日2 次，24 h 尿量約700 ml，改為呋塞米150 mg、持續(xù)泵入、每12 h 給藥1 次、5 ml/h，間歇2 h，第2 日患者24 h 尿量增至2 500 ml。因此，對于腎小球?yàn)V過率顯著下降(＜30 ml/min)且尿蛋白定量較高的腎病患者，可采取大劑量持續(xù)靜脈應(yīng)用袢利尿劑，使腎小管液中所有結(jié)合位點(diǎn)都達(dá)到飽和，保證利尿劑充分發(fā)揮利尿效果。研究已證明，袢利尿劑持續(xù)靜脈滴注要比間歇靜脈注射更有效，持續(xù)靜脈泵入藥物持續(xù)時(shí)間長，藥效平穩(wěn)，能產(chǎn)生持久、穩(wěn)定的利尿效果［6-8］。這是由于處在劑量-效應(yīng)曲線的陡峭部分，可獲得更大的累積利鈉效應(yīng)，同時(shí)也可防止利尿剎車現(xiàn)象出現(xiàn)［4］。間歇2 h 給藥可恢復(fù)腎小管對利尿劑的反應(yīng)，防止利尿劑抵抗的發(fā)生。但大量多中心研究認(rèn)為，袢利尿劑對于急性腎衰竭患者，絕大多數(shù)僅證實(shí)能增加尿量，對急性腎衰竭患者腎功能的恢復(fù)、是否接受透析治療和降低死亡率等方面并無益處，反而會(huì)增加耳毒性，特別是單次靜脈注射劑量過大而引起的一過性耳聾等不良反應(yīng)，甚至增加病死率［3，8］。因此，在應(yīng)用利尿劑過程中應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)減量或停藥。

3.2.3 加用氫氯噻嗪:腎小球?yàn)V過率下降，使遠(yuǎn)端腎小管重吸收增加，故藥師建議加用氫氯噻嗪。噻嗪類利尿劑必須到達(dá)腎小管才能發(fā)揮作用，所以合并腎功能不全患者使用劑量高于其他患者，輕至中度腎功能不全患者1 日需用50 ～100 mg，而有嚴(yán)重腎功能不全者則1 日需用100 ～200 mg。但醫(yī)師未采納，而是加用托拉塞米50 mg、靜脈注射、每12 h 給藥1 次。臨床藥師查閱文獻(xiàn)，分析托拉塞米有以下優(yōu)點(diǎn):(1)除作用于髓攀升支粗段外，還作用于遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生利尿作用，可對抗腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致的遠(yuǎn)端腎小管重吸收增加;(2)抑制遠(yuǎn)曲小管醛固酮與其受體結(jié)合(抗醛固酮作用)，排鉀作用是呋塞米的1/3，減少低鉀血癥的發(fā)生;(3)起效時(shí)間更快、具有更強(qiáng)的生物利用度、更長的消除半衰期，具有作用時(shí)間更持久、利尿作用更強(qiáng)的特點(diǎn)，可用于存在呋塞米抵抗的患者［9-10］。托拉塞米80%通過肝臟代謝，20%通過腎臟代謝，對于腎功能不全患者的安全性更高［11］?；谝陨蟽?yōu)勢，醫(yī)師選用托拉塞米。同時(shí)，該患者血肌酐為386 μmol/L，肌酐清除率約13 ml/min。當(dāng)肌酐清除率＜30 ml/min 時(shí)，禁用氫氯噻嗪。醫(yī)師雖未應(yīng)用噻嗪類藥物，但調(diào)整為呋塞米持續(xù)泵入與托拉塞米聯(lián)合應(yīng)用后，患者24 h 尿量增至2 500 ml、甚至達(dá)到3 600 ml，利尿效果明顯，患者水腫逐漸緩解。但是，2 種同類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，由于作用位點(diǎn)基本相同，因此聯(lián)合增效并不是特別明顯，且不良反應(yīng)可能增加，特別是低鈉、低血容量等更易加重患者高凝狀態(tài);而且托拉塞米價(jià)格偏高，大劑量、長時(shí)間應(yīng)用也增加了患者負(fù)擔(dān)。

3.2.4 關(guān)于白蛋白的應(yīng)用:以上措施利尿效果不佳時(shí)，可考慮應(yīng)用白蛋白。白蛋白可迅速提高血漿膠體滲透壓，使到達(dá)腎小管發(fā)揮作用的袢利尿劑增多，加強(qiáng)利尿效果;其次，白蛋白還可增加腎臟血流量，提高腎小球?yàn)V過率，從而增加利尿作用。但是，白蛋白給藥后24 ～48 h 內(nèi)即基本由尿液排出體外，且可加重腎小球?yàn)V過即近曲小管蛋白重吸收負(fù)擔(dān)，引起腎小球上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致“蛋白超負(fù)荷腎病”［4］。有人認(rèn)為，白蛋白可延緩腎病綜合征患者的緩解時(shí)間、增加腎病綜合征的復(fù)發(fā)次數(shù)，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，接受白蛋白治療的原發(fā)性腎病綜合征患者，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間較未給予白蛋白的患者明顯延長，且給予白蛋白的患者發(fā)展成為難治性腎病的危險(xiǎn)率大大增加［12］。因此，建議聯(lián)合應(yīng)用白蛋白只限于有頑固性水腫或腹水且大劑量利尿劑效果不明顯，或合并有嚴(yán)重的低蛋白血癥患者。

總之，腎病綜合征頑固性水腫的治療較為困難，特別是近期水腫能否消除，對患者預(yù)后及其治療效果都有著決定性的意義。該患者入院時(shí)水腫明顯，臨床藥師通過參與臨床治療方案的制訂，提出建議，調(diào)整利尿劑，最終使患者尿量增加、水腫消除、病情緩解。臨床藥師除做好患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)外，非常重要的一點(diǎn)是給臨床提供藥學(xué)支持，更好地解決臨床上遇到的問題。遺憾之處在于醫(yī)師并未完全采納藥師的建議。臨床藥師在以后的工作中，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)理論學(xué)習(xí)，在臨床上詳細(xì)觀察、總結(jié)，規(guī)范藥物應(yīng)用，為臨床更好地服務(wù)。

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