楊明月 ，苗 苗，劉 俊(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241001)

1 病例資料

患者，男性，64 歲，身高165 cm，體質(zhì)量57 kg，因近期咳嗽加重，消瘦明顯，并出現(xiàn)胸部及兩協(xié)肋部疼痛于2013 年9 月21 日入院?；颊呒韧醒x(chóng)病史和慢性膽囊炎病史，否認(rèn)藥物、食物及其他過(guò)敏史。入院查體:體溫37 ℃，脈搏80 次/min，呼吸20 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音，心率85 次/分，心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及舒張期雜音，雙下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為4.7 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)為77.7%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)為2.88 × 1012/L，血紅蛋白(HGB)為71 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)為46 ×109/L;類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)為159.00 IU/ml，C 反應(yīng)蛋白(CRP)為28.3 mg/L;血沉(ESR)為51.6 mm/h;肝、腎功能未見(jiàn)異常。心臟彩色多普勒超聲檢查顯示，主動(dòng)脈瓣明顯增厚、贅生物形成伴輕度狹窄、重度反流，二尖瓣前葉根部增厚伴輕度反流，左心擴(kuò)大;胸部CT 顯示兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔積液。臨床診斷:(1)肺部感染;(2)瓣膜性心臟病感染性心內(nèi)膜炎主動(dòng)脈瓣穿孔伴關(guān)閉不全 二尖瓣穿孔伴關(guān)閉不全 心功能Ⅳ級(jí);(3)心律失常心房纖顫。

2 治療經(jīng)過(guò)

2.1 治療方案

患者入院后給予口服呋塞米、螺內(nèi)酯和氯化鉀利尿補(bǔ)鉀改善心功能，頭孢硫脒和依替米星抗感染，白細(xì)胞介素-11 升血小板，果糖二磷酸鈉和心臟極化液營(yíng)養(yǎng)心肌，鹽酸氨溴索祛痰。入院后第15 日，患者在全身麻醉和體外循環(huán)下行二尖瓣、主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù)，并術(shù)前1 h 給予萬(wàn)古霉素1.0 g 預(yù)防感染，術(shù)后急查WBC 為12.4 ×109/L，NE%為86.6%，RBC 為2.79 ×1012/L，HGB 為81 g/L，PLT 為129 ×109/L，繼續(xù)給予萬(wàn)古霉素1.0 g、靜脈滴注、間隔12 給藥1 次抗感染治療;鹽酸氨溴索祛痰;果糖二磷酸鈉和心臟極化液營(yíng)養(yǎng)心肌;并給予奧美拉唑保護(hù)胃黏膜。

2.2 臨床藥師參與抗感染治療

術(shù)后第1 日，患者體溫37.2 ℃，少尿，尿量少于10 ml/h;WBC 為9.2 ×109/L，NE% 為93.7%，RBC 為2.77 ×1012/L，HGB 為79 g/L，PLT 為55×109/L;尿素氮(Bun)為22.83 mmol/L，肌酐(Cr)為205 μmol/L，給予床邊血液濾過(guò)，醫(yī)囑將萬(wàn)古霉素調(diào)整至1.0 g、靜脈滴注、1 日1 次。臨床藥師建議監(jiān)測(cè)患者腎功能和萬(wàn)古霉素血清濃度，萬(wàn)古霉素輸液時(shí)間應(yīng)＞1 h，醫(yī)囑采納。術(shù)后第3 日，患者體溫36.5 ℃，咳大量黃膿痰，雙肺可聞及散在濕性啰音，24 h 尿量183 ml，超濾液3 264 ml，復(fù)查WBC為14.6 ×109/L，NE%為97.0%，RBC 為2.93 ×1012/L，HGB為89 g/L，PLT 為39 ×109/L;白蛋白(ALB)為38.2 g/L，總膽紅素(TBIL)為47.3 μmol/，直接膽紅素(DBIL)為30.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為87 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為233 U/L，Bun 為16.90 mmol/L，Cr 為132.8 μmol/L，萬(wàn)古霉素血清峰濃度達(dá)52.5 mg/L，谷濃度為15 mg/L，醫(yī)囑給予復(fù)方甘草酸苷保護(hù)肝功能和白細(xì)胞介素-11 升高血小板，并加用頭孢哌酮/鈉舒巴坦鈉抗感染。臨床藥師認(rèn)為，該患者萬(wàn)古霉素血清濃度偏高，計(jì)算患者血清肌酐清除率(Ccr)為40.07 ml/min，參照《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知(2005年版)》［1］計(jì)算萬(wàn)古霉素推薦劑量為751 mg/d，遂建議萬(wàn)古霉素調(diào)整為0.75 g、1 日1 次，3 d 后復(fù)查萬(wàn)古霉素血清濃度，并建議行痰液病原學(xué)檢測(cè)，醫(yī)囑采納。術(shù)后第5 日，患者24 h 尿量1 916 ml，復(fù)查Bun 為4.77 mmol/L，Cr 為58 μmol/L，停血液濾過(guò)。術(shù)后第6 日，患者體溫36.4 ℃，咳痰較前減少，為白色粘液痰，偶見(jiàn)黃膿痰，WBC 為13.1 ×109/L，NE%為98.7%，萬(wàn)古霉素血清峰濃度為38 mg/L，谷濃度為8.5 mg/L，痰培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，對(duì)左氧氟沙星和哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉敏感。醫(yī)囑依據(jù)痰培養(yǎng)及藥物敏感性實(shí)驗(yàn)擬將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉調(diào)整為左氧氟沙星。臨床藥師認(rèn)為:該患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染3 d，感染得到一定控制，繼續(xù)使用;萬(wàn)古霉素維持0.75 g、1 日1 次，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和腎功能，醫(yī)囑采納。術(shù)后第8 日，患者復(fù)查WBC 為11.2 ×109/L，NE%為87.7%，Bun 為29.7 mmol/L，Cr 為205 μmol/L，臨床藥師計(jì)算患者Ccr為25.96 ml/min，萬(wàn)古霉素推薦劑量539.4 mg/d，遂建議萬(wàn)古霉素調(diào)整至0.5 g、1 日1 次;醫(yī)囑采納。術(shù)后第10 日，患者咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)為正常菌群，復(fù)查WBC 為7.8 ×109/L，NE%為84.5%，ALB 為32.5 g/L，TBIL 為11.9 μmol/L，DBIL 為4.8 μmol/L，ALT 為27 U/L，AST 為43 U/L，Bun 為28.15 mmol/L，Cr 為181.4 μmol/L，萬(wàn)古霉素血清峰濃度為35.6 mg/L，谷濃度為8.2 mg/L，停用復(fù)方甘草酸苷，維持原抗感染治療方案。術(shù)后第13 日，患者WBC 為9.9 ×109/L，NE%為89.0%，RBC為2.75 ×1012/L，HGB 為79 g/L，PLT 為60 × 109/L，Bun 為20.6 mmol/L，Cr 為149 μmol/L，停用白細(xì)胞介素-11。術(shù)后第17 日，患者痰培養(yǎng)仍為正常菌群，WBC 為4.5 ×109/L，NE%為68.3%，Bun 為12.78 mmol/L，Cr 為113 μmol/L。術(shù)后第20 日，患者無(wú)明顯咳痰，WBC 為4.9 ×109/L，NE%為66.2%，Bun 為15.48 mmol/L，Cr 為103.4 μmol/L，停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬(wàn)古霉素。

2.3 臨床藥師參與抗凝治療

患者術(shù)前給予華法林基因檢測(cè):肝藥酶CYP2C9* 3 AA型、維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1-1639G/A(VKORC1-1639G/A)AA 型。術(shù)后第6 日，患者拔除胸腔及縱膈引流管并給予華法林抗凝治療。依據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局推薦的華法林初始劑量和國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)建立的華法林維持劑量預(yù)測(cè)公式(IWPC 模型)［2］，推薦華法林初始劑量為3 ～4 mg/d，維持劑量為2.70 mg/d。但臨床藥師考慮到患者合并肝腎功能減退，且PLT 偏低，為出血高危人群，遂建議華法林從小劑量2.5 mg、1 日1 次開(kāi)始服用，3 d 后復(fù)查凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，并密切觀(guān)察患者有無(wú)出血發(fā)生，醫(yī)囑采納。術(shù)后第9 日，患者血漿PT 為18.6 s，INR 為1.48，臨床藥師認(rèn)為該患者INR 較前明顯上升，華法林開(kāi)始起效，可給予華法林維持劑量，遂建議繼續(xù)給予華法林2.5 mg、1 日1 次，醫(yī)囑采納。術(shù)后第13 日，患者復(fù)查PT 為27.2 s，INR 為2.03，臨床藥師認(rèn)為，患者目前INR 達(dá)到目標(biāo)抗凝范圍，但較前上升幅度較大，且患者為出血高危人群并聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬(wàn)古霉素，遂建議華法林調(diào)整至2.5 mg和1.875 mg 交替服用，醫(yī)囑采納。術(shù)后第18 日和第22日患者復(fù)查PT/INR 分別為26.6 s/1.99 和24.1 s/1.83，華法林仍維持2.5 mg 和1.875 mg 交替服用。術(shù)后第25 日，患者復(fù)查PT/INR 為18.6 s/1.45，臨床藥師建議華法林調(diào)整至2.5 mg，1 日1 次。術(shù)后第27 日，患者各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，給予出院，出院后華法林維持劑量為2.5 mg，1 日1 次。出院后1 周，患者復(fù)查PT/INR 為26.7 s/1.98，華法林繼續(xù)服用2.5 mg，1 日1 次。

3 討論

3.1 個(gè)體化抗感染治療

腎功能不全患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素存在較大爭(zhēng)議。研究結(jié)果表明，腎功能不全患者依據(jù)患者腎功能損害程度(如Ccr)和萬(wàn)古霉素血清濃度及時(shí)調(diào)整萬(wàn)古霉素給藥劑量或給藥間隔時(shí)間是安全的［3］。目前，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥峰濃度和谷濃度，維持峰濃度25 ～40 mg/L，谷濃度5 ～10 mg/L［1，4］。研究結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積與最小抑菌濃度的比值≥400 后才能獲得較好臨床療效［1，3-5］。因此，國(guó)外指南均建議采用較高的萬(wàn)古霉素谷濃度(≥15 mg/L)。然而，蒙龍等［6］采用回顧性隊(duì)列研究評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素高谷濃度(≥15 mg/L)與低谷濃度(＜15 mg/L)在中國(guó)人群中的療效和安全性，結(jié)果表明萬(wàn)古霉素高谷濃度并不能減少患者的死亡率和臨床治療失敗率，卻能提高患者腎毒性的發(fā)生率。本研究中，患者因感染性心內(nèi)膜炎術(shù)后給予萬(wàn)古霉素預(yù)防感染，臨床藥師根據(jù)患者的Ccr 和萬(wàn)古霉素血清濃度將萬(wàn)古霉素劑量由1.0 g，1 日1 次逐漸調(diào)整至0.75 g，1 日1 次，并最終調(diào)至0.5 g，1 日1 次，使萬(wàn)古霉素血清峰濃度、谷濃度維持在治療范圍內(nèi)，患者感染癥狀得到控制且腎功能損害未見(jiàn)進(jìn)行性加重，在保證臨床療效的同時(shí)，降低高?；颊叩挠盟庯L(fēng)險(xiǎn)。此外，萬(wàn)古霉素給藥速度過(guò)快，易引起“紅頸綜合征”。因此，臨床藥師萬(wàn)古霉素使用期間加強(qiáng)對(duì)患者監(jiān)護(hù)，除了監(jiān)測(cè)患者腎功能，并建議控制萬(wàn)古霉素給藥速度(每100 ml 液體輸注時(shí)間在1 h 以上)。

患者術(shù)后合并肺部感染，給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染治療。痰培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，雖藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示左氧氟沙星敏感，但臨床藥師結(jié)合患者臨床療效認(rèn)為，頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗菌譜覆蓋大腸埃希菌，且抗感染治療3 d，患者感染癥狀得到控制，遂不建議頻繁更換抗菌藥物，以免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，降低臨床治療效果。此外，臨床藥師考慮到患者肝功能異常及術(shù)后接受華法林抗凝治療，頭孢哌酮/舒巴坦鈉的使用可能導(dǎo)致肝臟負(fù)荷進(jìn)一步加重及增強(qiáng)華法林抗凝作用，因此建議治療期間監(jiān)測(cè)肝功能及PT/INR。

3.2 個(gè)體化抗凝治療

心臟瓣膜置換術(shù)后患者需要長(zhǎng)期接受華法林抗凝治療。華法林主要是通過(guò)干擾肝臟合成依賴(lài)于維生素K 的凝血因子Ⅱ、VII、IX 和X，抑制血液凝固。該藥治療窗窄，劑量個(gè)體化差異大，抗凝不足易引起血栓形成，抗凝過(guò)量又可導(dǎo)致出血。研究結(jié)果顯示，華法林肝臟代謝和作用靶位受到基因調(diào)控，其中肝藥酶CYP2C9 和維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORC1)基因多態(tài)性是導(dǎo)致華法林個(gè)體劑量差異最主要的影響因素［7-8］，與華法林個(gè)體差異具有重要關(guān)系。以CYP2C9 和VKORC1基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化給藥成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外普遍關(guān)注的焦點(diǎn)，并結(jié)合患者非遺傳因素并針對(duì)不同人群相繼建立華法林個(gè)體化給藥數(shù)學(xué)模型，如IWPC 模型［2］、Ohno 模型［9］、You 模型［10］、Huang 模型［11］、Wen 模型［12］等。IWPC 模型是IWPC 建立的多種族、多中心且涉及病例規(guī)模最大的模型，可解釋華法林個(gè)體劑量差異的31.4%［2］。但該模型僅納入患者年齡、身高、體質(zhì)量及基因型，并沒(méi)考慮到患者特殊病理狀態(tài)，如肝、腎功能不全及血小板減少對(duì)華法林作用的影響。肝、腎功能，血小板計(jì)數(shù)及功能均可影響華法林抗凝作用。華法林主要通過(guò)肝臟代謝，肝功能不全使得華法林代謝減緩，血藥濃度增加，增強(qiáng)其抗凝作用。此外，肝功能不全可導(dǎo)致凝血因子合成減少，亦可增強(qiáng)華法林抗凝作用。文獻(xiàn)報(bào)道，肝功能受損患者服用華法林后較易發(fā)生出血，飲酒過(guò)量導(dǎo)致肝損傷以及嚴(yán)重的肝臟疾病患者服用華法林后INR 均較高。華法林代謝產(chǎn)物有微弱抗凝作用，且主要通過(guò)腎臟排除體外，腎功能不全者可導(dǎo)致華法林代謝產(chǎn)物體內(nèi)蓄積，從而增強(qiáng)華法林抗凝作用［13-14］。此外，血小板減少亦可導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

除了患者基因型及病理狀態(tài)影響外，藥物相互作用亦可影響華法林抗凝作用。患者術(shù)后聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素和頭孢哌酮/舒巴坦鈉。抗菌藥物的使用抑制了腸道內(nèi)菌群的活性，抑制了維生素K 的合成、吸收，導(dǎo)致凝血因子合成減少。此外，頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四唑，可影響某些凝血因子前體的合成與活化［15］，且頭孢哌酮主要通過(guò)肝臟代謝，與華法林聯(lián)合使用，使得華法林代謝減緩，抗凝血作用增強(qiáng)，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床藥師針對(duì)患者基因型，兼顧到患者合并肝腎功能不全及血小板減少等特殊病理狀態(tài)，并考慮的藥物因素的影響，建議該患者華法林初始劑量及維持劑量均應(yīng)采用低劑量給藥，并密切監(jiān)測(cè)PT/INR，觀(guān)察患者有無(wú)出血發(fā)生，對(duì)患者實(shí)施以基因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化抗凝治療。

綜上所述，臨床藥師運(yùn)用治療藥物監(jiān)測(cè)和基因檢測(cè)等個(gè)體化治療技術(shù)參與到患者治療方案的設(shè)計(jì)和調(diào)整中，綜合考慮多方面因素，結(jié)合具體情況對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化治療，保證了臨床藥物治療的安全性和有效性，也充分體現(xiàn)了臨床藥師在個(gè)體化治療中的價(jià)值。

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