孫麗敏++曹燕

摘要：POEMS綜合征臨床少見，且缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，極易誤診誤治，及早診斷、治療是提高生存率的關(guān)鍵。本文通過報(bào)道1例POEMS綜合征患者的發(fā)病過程，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討該病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷以及治療方法，幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

關(guān)鍵詞：POEMS綜合征；周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變；VEGF；M蛋白

POEMS綜合征又稱Crow-Fukase綜合征、Nakanishi綜合征等，是一種累及多系統(tǒng)的副腫瘤綜合征。主要表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病（polyneuropathy）、器官腫大（organomegaly）、內(nèi)分泌紊亂（endocrinopathy）、M蛋白血癥（monoclonal protein）以及皮膚改變（skin changes），取各種病變術(shù)語英文字首組合命名為POEMS綜合征。本文對(duì)我院血液科2013年9月13日收治的1例POEMS綜合征患者的發(fā)病過程進(jìn)行回顧分析，報(bào)道如下：

1臨床資料

患者男，74歲。因"反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、骨痛7年余，再發(fā)2d"入我院。該患者于2005年3月發(fā)病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴咳嗽1w，曾就診外院考慮為"肺炎、抑郁癥、貧血"，給予抗感染等治療，上述癥狀反復(fù)。2005年4月外院檢查提示：血常規(guī)三系減少；胸片示雙肺滲出性感染病灶并肺門增大性質(zhì)待查；骨髓增生極度活躍，但未見原始細(xì)胞。該院考慮為"骨髓增生異常綜合征或淋巴瘤"，予抗感染、對(duì)癥支持治療后癥狀有所緩解出院。2005年6月始出現(xiàn)骨痛，7月初在外院查血常規(guī)示：白細(xì)胞3.67×109/L，中性粒細(xì)胞0.89×109/L，血紅蛋白88g/L，血小板202×109/L；骨髓涂片示增生明顯活躍，以粒系為主，其中原粒細(xì)胞1.8%，早幼粒2.5%，中幼粒23.8%，巨核細(xì)胞增多、核左移。為求進(jìn)一步診治該患者2005年7月以"發(fā)熱、咳嗽4月，骨痛1月"為主訴初次入我院。入院體查：生命體征平穩(wěn)，神志淡漠；腹部、臀部、四肢色素沉著，淺表淋巴結(jié)腫大；雙肺呼吸音粗，左下肺聞及濕羅音；肝肋2cm，脾輕度腫大。血常規(guī)示白細(xì)胞1.89×109/L，中性粒細(xì)胞0.14×109/L，血紅蛋白89g/L，血小板169×109/L；血沉、β2-MG及球蛋白均高，肝功正常，腎功能受損。綜合上述臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果，臨床不排除"POEMS綜合征"。故進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：甲狀腺功能提示T3、T4減低，TSH升高；肌電圖為雙下肢周圍神經(jīng)系統(tǒng)病損。患者雖無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和溶骨性骨髓瘤病變，但診斷"POEMS綜合征"明確，開始予地塞米松（DXM）聯(lián)合反應(yīng)停治療7療程（2005年7月～2006年3月：DXM 40mg，1～4d、9～12d、17～20d；反應(yīng)停300mg/d），治療效果良好，出院后繼續(xù)服用反應(yīng)停，此后由于患者多次自行停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故反復(fù)住院治療，均可獲得好轉(zhuǎn)出院。2013年9月患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，體溫最高達(dá)40℃，伴行走不穩(wěn)和小便失禁，收入院。查體示：神志淡漠，反應(yīng)遲鈍；淋巴結(jié)不大，肝脾肋下未觸及；雙下肢皮膚色素沉著且感覺減退。相關(guān)檢查結(jié)果如下：血清免疫固定電泳：κ-免疫球蛋白輕鏈4.47g/L、λ-免疫球蛋白輕鏈2.45g/L；甲功：FT45.92pmol/L；生化：肌酐升高；胸片：雙肺間質(zhì)性肺炎及T8椎體壓縮性改變?？紤]為POEMS綜合征復(fù)發(fā)，予DXM 40mg（1～4d；9～12d）+反應(yīng)停（100mg/d）治療，好轉(zhuǎn)出院。

2討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1病因及發(fā)病機(jī)制 POEMS綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)生與潛在的漿細(xì)胞惡性增殖有關(guān)[1]。患者均存在M蛋白血癥，多為IgG或IgA，λ輕鏈型。臨床上應(yīng)用化療以及自體外周造血干細(xì)胞移植（auto-PBSCT）方法治療POEMS綜合征，隨著M蛋白水平的降低，患者病情也得到了明顯改善，由此可推斷M蛋白可能是治療該病的靶目標(biāo)蛋白，也是發(fā)病機(jī)制的驅(qū)動(dòng)因素。在以往的報(bào)道中，神經(jīng)活檢超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)大量的神經(jīng)軸索缺失及脫髓鞘，神經(jīng)內(nèi)膜特別是神經(jīng)內(nèi)膜下有免疫球蛋白沉積，神經(jīng)髓鞘上也可有M蛋白沉積，由此推斷M蛋白可能與神經(jīng)系統(tǒng)的病變相關(guān)。

有研究表明，血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 水平與POEMS綜合征視乳頭水腫，器官腫大，骨硬化性損傷等癥狀有關(guān)。近年來，關(guān)于通過降低血漿VEGF水平來治療POEMS綜合征的研究引起了VEGF對(duì)該病發(fā)病機(jī)理的廣泛爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究表明，VEGF引起了POEMS綜合征臨床病理的改變，卻并不是該病的觸發(fā)機(jī)制，且血清VEGF的水平和數(shù)量并不會(huì)影響POEMS綜合征的生存率。也有學(xué)者提出VEGF與血小板數(shù)量比值較VEGF水平更能反映疾病活動(dòng)程度[2]。雖然，Nakajima等做的部分研究支持高水平的VEGF可能來源于克隆增生性漿細(xì)胞[3]，但目前仍沒有直接的證據(jù)能證明該理論。

另外，也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基質(zhì)金屬蛋白酶，紅細(xì)胞生成素以及抗人類皰疹病毒抗體等與該病有關(guān)。在POEMS綜合征患者中，前炎癥因子及前促血管生成因子（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，腫瘤壞死因子，IL-6，IL-12等）也有明顯升高，它們都可能在POEMS綜合征的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用。

2.2臨床表現(xiàn) POEMS綜合征大多數(shù)以周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)，腦神經(jīng)和自主神經(jīng)很少受累，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病，癥狀通常為對(duì)稱性上行性進(jìn)展，早期表現(xiàn)為四肢手套、襪套樣感覺障礙，后期有程度不等的肌肉萎縮，遠(yuǎn)端重于近端，肌力減退，腱反射減弱或消失；器官腫大是POEMS綜合征另一顯著表現(xiàn)，常見的有脾、肝和淋巴結(jié)腫大，偶可見胰腺、心臟及腎臟腫大，近年來也有子宮增大、雙側(cè)腎上腺增生以及雙側(cè)頜下腺腫大的報(bào)道；內(nèi)分泌紊亂主要表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、勃起障礙、月經(jīng)紊亂、甲狀腺功能減退等，其中糖尿病及性腺功能減退最為常見；在POEMS綜合征中的M并不是單指M蛋白，而是指克隆性漿細(xì)胞增生的證據(jù)，包括骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤，M蛋白或單克隆蛋白增多；皮膚病變以色素沉著、多毛癥、多血質(zhì)、血管瘤和白甲等多見，其中血管瘤是POEMS綜合征相關(guān)的皮膚變化中所特有的。

其他的癥狀還包括視乳頭水腫、肺動(dòng)脈高壓，部分患者合并腦梗塞、硬化性骨病以及腎功能不全等。合并Castleman病的患者，神經(jīng)病變更為顯著，血小板增多癥的發(fā)病率更高。

2.3診斷 目前臨床上多采用2003年Dispenzieri等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)性神經(jīng)病變；M蛋白異常。次要標(biāo)準(zhǔn)：硬化性骨病變；Castleman病；臟器腫大；水腫；內(nèi)分泌病變；皮膚改變；視乳頭水腫。符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷，其中M蛋白陰性不能排除診斷。由于本病常為多處局灶性病變，故應(yīng)反復(fù)進(jìn)行骨髓穿刺，還可通過多部位（骨髓、淋巴結(jié)、腎臟穿刺活檢）組織免疫組化染色來確定。該患者符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少3條次要標(biāo)準(zhǔn)，故診斷明確。由于正常的免疫球蛋白嚴(yán)重減少，患者常會(huì)出現(xiàn)感染、發(fā)熱等情況。該患者骨痛及T8椎體壓縮性改變考慮與單克隆增生的漿細(xì)胞分泌的破骨活性因子促進(jìn)破骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞，減少骨形成有關(guān)，相應(yīng)的生化會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，但該患者一直并未有血鈣升高。血漿VEGF水平可以作為反映POEMS綜合征疾病活動(dòng)以及區(qū)分其與淀粉樣變性、單克隆丙種球蛋白病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的生物標(biāo)志物。

2.4治療 傳統(tǒng)的化療藥物主要包括烷化劑、免疫抑制劑和激素。在POEMS綜合征中大劑量美法侖是一個(gè)經(jīng)典的策略，適用于耐受化療，且能接受auto-PBSC的患者。不適合auto-PBSC，尤其是老年患者，激素可能是一個(gè)合適的選擇。對(duì)于漿細(xì)胞增生相對(duì)較輕、病程短的病例，使用激素及免疫抑制劑可能有一定療效。但應(yīng)用化療藥物過程中需注意化療藥物引起的各種不良反應(yīng)及藥物相關(guān)的并發(fā)癥。放射治療的應(yīng)用范圍比較局限，僅適用于孤立性漿細(xì)胞瘤，病灶局限的患者可聯(lián)合化療、放療和手術(shù)等方法來緩解癥狀。此外，血漿置換和免疫球蛋白治療在POEMS綜合征中療效并不確切，且應(yīng)用范圍窄，費(fèi)用高，故目前臨床上并不作為主要治療方法使用。針對(duì)漿細(xì)胞的靶向治療，抗VEGF抗體以及auto-PBSCT都是目前醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。auto-PBSCT是近幾年才開展起來的一種新的治療方法，大劑量化療聯(lián)合auto-PBSC，通過減少異常漿細(xì)胞數(shù)量，抑制VEGF 過量表達(dá)及降低前炎癥細(xì)胞因子的濃度緩解癥狀，改善病情，同時(shí)可避免腎臟等臟器的損傷[4]，并且auto-PBSC在短期內(nèi)改善神經(jīng)傳導(dǎo)癥狀效果明顯，對(duì)于具有多種綜合臨床表現(xiàn)的年輕患者可作為一線首選治療，但尚無大型的臨床病例研究來明確該治療方法的遠(yuǎn)期療效。關(guān)于auto-PBSC的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的界定也是缺乏明確定論的，多推薦年齡<65歲，且無重要器官功能障礙的患者。

POEMS綜合征最常見的死亡原因?yàn)樾摹⒎喂δ芩ソ?、進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良、感染及腎衰竭[5]，發(fā)病后存活時(shí)間多為6個(gè)月～7年，平均33個(gè)月[6]。經(jīng)治療緩解后仍有可能復(fù)發(fā)，預(yù)后欠佳，但由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，誤診誤治可能性高，臨床醫(yī)師針對(duì)該病的診治需要進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí)。

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