李博 毛穎民 俞文強(qiáng) 胡庭楊 羅祖炎

[摘要] 目的 探討肝素或低分子肝素抗凝方案應(yīng)用于頸動(dòng)脈CASA術(shù)后抗凝效果以及安全性，為臨床選擇抗凝方案提供參考。 方法 選擇2010年1月～2013年12月120例實(shí)施頸動(dòng)脈CASA術(shù)患者，按抗凝方案分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組54例患者實(shí)施持續(xù)靜脈滴注肝素抗凝，抗凝持續(xù)3 d；觀察組66例患者實(shí)施低分子肝素皮下注射抗凝，12 h注射一次，3 d內(nèi)持續(xù)不間斷，分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h檢測(cè)兩組患者抗-Xa活性、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT），并對(duì)比兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組與對(duì)照組抗-Xa活性水平術(shù)后24 h分別為（1.204±0.413）IU/mL、（1.428±0.512）IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.189，P=0.037），術(shù)后72 h觀察組與對(duì)照組抗-Xa活性水平分別為（1.314±0.533）IU/mL、（1.684±0.687）IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.218，P=0.030）；觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.93±3.86）s、（37.97±5.14）s、（37.73±4.28）s，術(shù)后與術(shù)前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.453，P=0.009；t=6.449，P=0.010）；對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.64±3.24）s、（38.34±4.55）s、（38.21±4.41）s，術(shù)后與術(shù)前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.534，P=0.007；t=6.530，P=0.007）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同時(shí)期對(duì)比觀察組與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.927，P=0.197；t=1.023，P=0.143；t=0.993，P=0.176）；觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT與對(duì)照組對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組并發(fā)癥發(fā)生率[9.09%（6/66）]與對(duì)照組[7.41%（4/54）]對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.034，P=0.114）。 結(jié)論 低分子肝素與普通肝素應(yīng)用于頸動(dòng)脈CASA術(shù)后抗凝效果基本一致，低分子肝素抗-Xa活性略低，但肝素方便監(jiān)測(cè)易控制，更容易保證治療安全性，臨床可根據(jù)實(shí)際需要選擇抗凝方案。

[關(guān)鍵詞] 肝素；低分子肝素；抗凝；CASA；安全性

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）10-0079-04

抗凝是介入治療及其他手術(shù)必不可少的治療環(huán)節(jié)，但是何種抗凝方案對(duì)患者最有效安全，難以取得滿意確切的答案，原因較多，一是由于抗凝方案中選擇肝素或低分子肝素用量沒有確切原則，臨床經(jīng)驗(yàn)用量范圍較廣[1，2]，過少應(yīng)用導(dǎo)致抗凝效果不到位，過量應(yīng)用導(dǎo)致抗凝過度，存在潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命安全；二是由于患者個(gè)體差異大，如低分子肝素的抗凝效果很大程度上取決于患者對(duì)低分子肝素吸收的能力[3，4]，因此臨床上抗凝方案較多。本文旨在探討我院所用的肝素或低分子肝素抗凝方案對(duì)患者術(shù)后抗凝效果以及安全性差異，為臨床選擇抗凝方案提供參考。選擇120例實(shí)施頸動(dòng)脈CASA術(shù)式患者，分別給予普通肝素抗凝及低分子肝素抗凝，對(duì)比兩組患者抗-Xa活性、APTT、PT以及術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年12月120例實(shí)施頸動(dòng)脈CASA術(shù)患者，按抗凝方案分為對(duì)照組（54例）與觀察組（66例）。對(duì)照組：男29例，女25例，年齡41～69歲，平均（50.28±6.23）歲，合并糖尿病21例，所有患者狹窄程度均超過50%；觀察組：男35例，女31例，年齡43～71歲，平均（50.73±6.44）歲，合并糖尿病27例，所有患者狹窄程度均超過50%。兩組的性別、年齡、合并糖尿病例數(shù)、狹窄程度等基線資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均衡可比。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者及家屬對(duì)研究知情同意，并簽署認(rèn)可書；②本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施；③頸內(nèi)動(dòng)脈部分狹窄，未完全狹窄；④血壓可控制[5，6]，即舒張壓低于120 mmHg或收縮壓低于200 mmHg；⑤近期無顱內(nèi)出血或腦梗死；⑥肝腎及心肺功能無明顯異常；⑦對(duì)抗血小板聚集類藥物、肝素藥物等無過敏史[7，8]；⑧血管有合理入路，適合手術(shù)進(jìn)行。

1.3治療方法

①術(shù)前：兩組患者均口服阿司匹林、硝酸酯類藥物、β-阻斷劑等；②術(shù)中：均實(shí)施普通肝素靜脈滴注抗凝，患者按照75 U/kg劑量達(dá)到全身肝素化；③術(shù)后：控制血壓，常規(guī)進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)并控制監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓?？鼓桨福簩?duì)照組54例患者實(shí)施持續(xù)靜脈滴注肝素抗凝，抗凝持續(xù)3 d，400U/h；觀察組66例患者實(shí)施低分子肝素皮下注射，使用克賽依諾肝素（法國SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，H20100484），12 h一次，每次5000 U，皮下注射，持續(xù)注射3 d。兩組術(shù)后肝素用量根據(jù)患者實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整[9，10]，當(dāng)天用量不超過10 000 U。分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h檢測(cè)兩組患者抗-Xa活性、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT），并對(duì)比兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況，血栓或顱內(nèi)出血等借助MRI或CT掃描確定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，組間計(jì)量資料采取t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采取χ2檢驗(yàn)，各組不同時(shí)間點(diǎn)比較采取One-way ANOVA比較或F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組抗-Xa活性對(duì)比

觀察組與對(duì)照組術(shù)前抗-Xa活性水平分別為（0.622±0.135）IU/mL、（0.617±0.113）IU/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.892，P=0.247）；術(shù)后24 h觀察組與對(duì)照組抗-Xa活性水平分別為（1.204±0.413）IU/mL、（1.428±0.512）IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.189，P=0.037），術(shù)后72 h觀察組與對(duì)照組抗-Xa活性水平分別為（1.314±0.533）IU/mL、（1.684±0.687）IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.218，P=0.030）；見表1。

表1 兩組抗-Xa活性對(duì)比（x±s，IU/mL）

2.2 兩組活化部分凝血活酶時(shí)間對(duì)比

觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.93±3.86）s、（37.97±5.14）s、（37.73±4.28）s，術(shù)后24 h、72 h分別與術(shù)前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.453，P=0.009；t=6.449，P=0.010）；對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h APTT分別為（27.64±3.24）s、（38.34±4.55）s、（38.21±4.41）s，術(shù)后24 h、72 h分別與術(shù)前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.534，P=0.007；t=6.530，P=0.007）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同時(shí)期對(duì)比觀察組與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.927，P=0.197；t=1.023，P=0.143；t=0.993，P=0.176），見表2。

表2 兩組活化部分凝血活酶時(shí)間對(duì)比（x±s，s）

2.3兩組凝血酶原時(shí)間對(duì)比

觀察組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT分別為（10.73±1.37）s、（12.04±1.87）s、（11.79±1.57）s，術(shù)后與術(shù)前對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h PT分別為（10.95±1.22）s、（11.93±1.58）s、（11.86±1.49）s，術(shù)后與術(shù)前對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h同期對(duì)比觀察組與對(duì)照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.112，P=0.086；t=0.814，P=0.397；t=0.967，P=0.244），見表3。

表3 兩組凝血酶原時(shí)間對(duì)比（x±s，s）

2.4 兩組30 d并發(fā)癥

觀察組術(shù)后抗凝治療期間無顱內(nèi)出血發(fā)生，但術(shù)后4～7 d分別有5例患者出現(xiàn)皮下瘀斑，1例患者出現(xiàn)局部血腫，且超聲檢查顯示局部血腫為活動(dòng)性出血，6例患者經(jīng)過局部止血等治療好轉(zhuǎn)；對(duì)照組抗凝治療過程中4例患者由于高灌注出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但血灶均較小，監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)后立即暫?？鼓委熯x擇魚精蛋白中和治療，4例患者均治療成功無繼發(fā)性并發(fā)癥出現(xiàn)。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率[9.09%（6/66）]與對(duì)照組[7.41%（4/54）]對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.034，P=0.114）。

3 討論

抗凝治療是眾多介入治療以及其他治療中的重要一環(huán)，對(duì)于血栓延伸及栓塞的預(yù)防至關(guān)重要[11，12]，通過纖維蛋白將已形成的血栓溶解，對(duì)治療血栓效果明顯。如何選擇肝素種類及用量用法至今沒有絕對(duì)統(tǒng)一的方案，主要與患者個(gè)體差異大、操作等多方面有關(guān)。普通肝素持續(xù)靜脈滴注治療與低分子肝素皮下注射是常用的兩種治療方案，賈三慶等[13]研究過低分子肝素皮下注射聯(lián)合肝素靜脈滴注等抗凝方案。本文分別對(duì)肝素靜脈滴注及低分子肝素皮下注射進(jìn)行對(duì)比研究。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者PT及APTT指標(biāo)基本一致，表明兩種抗凝方案均取得較好的抗凝效果，對(duì)血栓形成及栓塞預(yù)防效果好，降低了支架并發(fā)癥。本文結(jié)果還提示，低分子肝素抗凝患者抗-Xa活性略低一點(diǎn)，主要與抗凝機(jī)制有關(guān)，低分子肝素是普通肝素的裂解片段[14，15]，是蒸餾得到的部分，在抗凝過程中具有選擇性抗-Xa活性，而肝素抗凝過程中凝血酶以及Xa因素作用環(huán)節(jié)多[16，17]，從抗凝機(jī)制來看，低分子肝素抗血栓與出血作用是相互獨(dú)立的，此角度分析低分子肝素抗凝安全性更高，保證了抗血栓效果的同時(shí)控制了出血風(fēng)險(xiǎn)[18，19]，同時(shí)低分子肝素使用后通過促進(jìn)組織型纖維蛋白溶解酶激活物的釋放而發(fā)揮纖溶作用，經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的介導(dǎo)作用使血管內(nèi)皮和組織中纖溶酶原激活，轉(zhuǎn)化為纖溶酶而促進(jìn)纖溶作用，并能保護(hù)血管內(nèi)皮增加抗栓作用。但是從另一個(gè)角度來看，肝素的半衰期只有數(shù)小時(shí)[20，21]，因此便于檢測(cè)和監(jiān)管，如果用量過大可及時(shí)調(diào)整并通過魚精蛋白進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療，且后遺癥概率很低，而低分子肝素的半衰周期是普通肝素的數(shù)倍[22，23]，難以監(jiān)測(cè)和控制，因此對(duì)于術(shù)后較長時(shí)間內(nèi)的出血并發(fā)癥難以預(yù)料和控制[24，25]，從此角度來看，使用普通肝素可將出血的預(yù)防及控制納入主動(dòng)控制范圍，更具有把握性，本文低分子肝素每12小時(shí)應(yīng)用一次，旨在提升對(duì)并發(fā)癥的控制，研究結(jié)果提示低分子肝素30 d內(nèi)仍出現(xiàn)數(shù)例微型出血，雖然得以控制，但不代表沒有可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥出現(xiàn)的概率基本一致，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，低分子肝素與普通肝素應(yīng)用于頸動(dòng)脈CASA術(shù)后抗凝效果基本一致，低分子肝素本身抗凝機(jī)制更安全，但半衰期長，肝素半衰期短，方便監(jiān)測(cè)易控制，更容易保證治療安全性，出現(xiàn)并發(fā)癥能夠更好應(yīng)對(duì)，臨床可根據(jù)實(shí)際需要選擇抗凝方案。

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（收稿日期：2014-12-10）