王鴻燕，林朱森

·論著·

脂聯(lián)素與新發(fā)2型糖尿病血脂代謝的關(guān)系

王鴻燕，林朱森

目的 探討血脂代謝紊亂與血清脂聯(lián)素的關(guān)系。方法 經(jīng)患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書后，將70名新發(fā)無大血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者分成A、B 2組，每組35人。A組給予降糖、降壓治療，B組給予降糖、降壓及降脂治療，觀察7個月后血清脂聯(lián)素水平的變化。其后進(jìn)入開放治療階段，觀察1年后血清脂聯(lián)素水平的變化。結(jié)果 新發(fā)的無大血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者，聯(lián)合降糖、降壓、降脂治療組的血清脂聯(lián)素水平明顯升高［治療前:(5.01± 1.96)mg/L，治療后:(5.65±2.33)mg/L］。結(jié)論 脂質(zhì)代謝異常的改善可以增加血清脂聯(lián)素水平。

脂聯(lián)素;高脂血癥;2型糖尿病;大血管病變

脂肪是全身最大的內(nèi)分泌器官，其分泌多種脂肪細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)進(jìn)入血循環(huán)，參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。脂聯(lián)素(adiponectin)是由脂肪組織特異分泌的一種脂肪細(xì)胞因子，具有抗高血糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎癥等作用。本研究通過對新發(fā)無大血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者給予不同的干預(yù)措施，觀察血清脂聯(lián)素水平與脂代謝異常及其他相關(guān)因素的關(guān)系，并觀察脂質(zhì)干預(yù)前后血清脂聯(lián)素水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年2月至9月海軍總醫(yī)院門診收治2型糖尿病患者70名，年齡(50.16±3.22)歲。2型糖尿病診斷參照WHO 1999年診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～35 kg/m2;經(jīng)超聲波測定頸總動脈(CA)、髂總動脈(CIA)、股動脈(FA)內(nèi)－中膜厚度(IMT)≤1.0 mm;6個月內(nèi)無酮癥或其他應(yīng)激情況;順應(yīng)性良好。糖尿病病程＞1年、血肌酐超過正常上限1.2倍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限2倍，其他類型糖尿病、懷孕或哺乳期婦女、有出血傾向等除外。經(jīng)患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書后，將70名患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，每組35人，進(jìn)行為期7個月的強(qiáng)化治療。A組:強(qiáng)化血糖、血壓治療;B組:強(qiáng)化血糖、血壓及血脂治療。強(qiáng)化治療結(jié)束后，進(jìn)入開放治療階段，所有患者根據(jù)病情需要進(jìn)行降糖、降壓及降脂治療，1年后隨訪。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者均接受生活方式干預(yù)，嚴(yán)格控制飲食中糖鹽的攝入，合理安排運(yùn)動，制定個體化降糖、降壓及降脂治療方案。強(qiáng)化治療目標(biāo)值:空腹血糖(FBG)＜7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)＜7.0%，收縮壓≤130 mmHg，舒張壓≤85 mmHg，三酰甘油(TG)≤1 500 mg/L(1.69 mmol/ L)，總膽固醇(TC)≤1 800 mg/L(4.66 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)≤1 000 mg/L(2.59 mmol/L)。A組每4周監(jiān)測血糖、血壓及不良事件，每12周監(jiān)測血脂及肝腎功能;B組每4周監(jiān)測血糖、血壓、血脂及不良事件，血脂達(dá)標(biāo)后每12周監(jiān)測1次，每12周監(jiān)測肝腎功能。進(jìn)入開放治療階段，指定2名醫(yī)生負(fù)責(zé)所有患者治療方案的調(diào)整，1年期滿時記錄血糖、血脂、血壓及肝腎功能的數(shù)值。

1.2.2 有關(guān)指標(biāo)的測量 赤足、脫帽、穿單衣由專人測量身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。腰圍取腋中線肋弓下緣至髂前上棘連線中點(diǎn)水平面周徑，臀圍取股骨粗隆水平面周徑。CA、CIA、FA等IMT測定由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)超聲科醫(yī)師進(jìn)行。

1.2.3 標(biāo)本采集 于入組當(dāng)日、第28周隨訪及開放治療滿1年時的7:00－8:00間采集隔夜空腹靜脈血，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，留取4 ml血清凍存于－80℃冰箱中，待測脂聯(lián)素及胰島素濃度。其余血清用于當(dāng)日測定FBG、HbA1c、TC、TG、LDL－C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)及肝功能、腎功能等指標(biāo)。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的測定 血清脂聯(lián)素水平用放射免疫法測定，試劑盒購自美國Linco公司，按說明書嚴(yán)格操作，標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍1～200 mg/L;交叉反應(yīng)率:鼠脂聯(lián)素400%，人補(bǔ)體第一成分q亞單位(Clq)＜0.01%，批內(nèi)CV＜6.21%，批間CV＜9.25%。

1.2.5 有關(guān)指標(biāo)的計算 BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/ m2);腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍;采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗數(shù)(HOMA－IR)=空腹胰島素(FINS)×FBG)/22.5;體內(nèi)脂肪百分比［BF(%)］:男性BF(%)=［1.2×體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)］+ 0.23×年齡－16.2，女性BF(%)=［1.2×體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)］+0.23×年齡－5.4。基礎(chǔ)狀態(tài)時A、B兩組在年齡、性別組成、身高、體質(zhì)量、血壓、血糖、血脂、動脈內(nèi)－中膜厚度以及脂聯(lián)素水平等方面均無差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件包進(jìn)行分析。所有計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，治療后組間比較用協(xié)方差分析。血清脂聯(lián)素水平與其他指標(biāo)間的關(guān)系用簡單直線相關(guān)和多元逐步回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)狀態(tài)時 血清脂聯(lián)素水平與TG(r=－0.36，P＜0.05)及FA－IMT(r=－0.50，P＜0.01)成負(fù)相關(guān)。以血清脂聯(lián)素水平的對數(shù)作為應(yīng)變量，以年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、BF%、收縮壓、舒張壓、FBG、TC、TG、HDL－C、LDL－C、HbA1c、CA－IMT、CIA－IMT及FAIMT為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示: FA－IMT和TG水平進(jìn)入回歸方程，前者對血清脂聯(lián)素水平的影響大于后者。所得方程為:y^=2.84－1.40x1－0.18x2(x1:FA－IMT;x2:TG)。

2.2 經(jīng)過28周強(qiáng)化血糖和血壓治療后 A組患者的體質(zhì)量BMI、BF(%):由治療前的(65.22±8.15) kg、(24.65±2.51)、(31.41±6.42)%增加至治療后的(73.12±7.31)kg、(28.16±3.76)、(36.38± 7.80)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其余指標(biāo)的變化不明顯。

2.3 經(jīng)過28周強(qiáng)化血糖、血壓及血脂治療后 較治療前，B組患者治療后TC、LDL－C、HbA1c、CIAIMT均有所降低，血清脂聯(lián)素有所增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。分別以治療前各變量的水平為協(xié)變量，以不同的治療方法為因變量，對2組治療后的各項(xiàng)指標(biāo)逐一進(jìn)行協(xié)方差分析，未發(fā)現(xiàn)某個指標(biāo)存在顯著性差異。從脂聯(lián)素水平的變化趨勢來看，強(qiáng)化血脂治療的B組血清脂聯(lián)素水平較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.4 開放治療1年結(jié)束后 70例患者的血糖、血壓及血脂水平均有明顯降低，77%的患者3項(xiàng)均達(dá)標(biāo)，20%的患者2項(xiàng)達(dá)標(biāo)，剩余3%患者僅1項(xiàng)達(dá)標(biāo)?？傮w血清脂聯(lián)素水平增高(治療前:5.51±1.88，治療后:7.88± 2.01，P＜0.01)。1年之內(nèi)，無大血管事件發(fā)生，CA－IMT、FA－IMT、CIA－IMT變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 強(qiáng)化血糖、血壓和血脂治療組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

表1 強(qiáng)化血糖、血壓和血脂治療組治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

項(xiàng)目 治療前 治療后 t值 P值體質(zhì)量(kg)68.35±9.78 70.61±10.84 －0.15 0.925體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2) 25.44±2.72 25.99±4.22 －0.24 0.816體內(nèi)脂肪百分比(%) 30.64±6.62 31.64±9.23 －0.25 0.825收縮壓(mmHg) 125.45±14.60 125.81±11.41 －0.50 0.788舒張壓(mmHg) 78.76±7.69 82.86±8.45 －1.52 0.143空腹血糖(mmol/L) 7.29±2.41 6.55±1.24 1.76 0.100總膽固醇(mmol/L) 5.36±0.82 4.69±1.09 2.20 0.040三酰甘油(mmol/L) 1.47±0.56 1.51±1.22 －0.17 0.865高密度脂蛋白(mmol/L) 1.17±0.43 1.18±0.27 －0.06 0.954低密度脂蛋白(mmol/L) 3.15±0.77 2.46±0.57 2.77 0.015糖化血紅蛋白(%) 7.69±2.00 6.31±0.94 2.88 0.009總動脈內(nèi)－中膜厚度(mm) 0.65±0.16 0.70±0.18 －1.98 0.078股動脈內(nèi)－中膜厚度(mm) 0.66±0.16 0.64±0.26 0.44 0.666髂總動脈內(nèi)－中膜厚度(mm) 0.81±0.11 0.72±0.12 2.12 0.041脂聯(lián)素(mg/L) 5.01±1.96 5.65±2.33 ln(脂聯(lián)素)1.56±0.33 1.69±0.37 －2.17 0.042

3 討論

2型糖尿病患者常伴發(fā)TG、TC、LDL－C升高，HDL－C降低等脂代謝紊亂，有血脂代謝異常的患者亦會或早或晚地出現(xiàn)血糖代謝異常，血脂異常與動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能失調(diào)密切相關(guān)，因此2型糖尿病患者在血脂紊亂的情況下會較早發(fā)生大血管并發(fā)癥。

脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞特異性分泌，是人類脂肪組織中含量最豐富的基因產(chǎn)物之一，廣泛存在于正常人的血循環(huán)中［1］，它與糖脂代謝密切相關(guān)，是連接糖尿病、高血壓、血脂異常與胰島素抵抗的橋梁。脂聯(lián)素可以在不影響脂蛋白脂酶及胰島素水平的情況下顯著增加肌肉組織中游離脂肪酸的快速氧化，降低血清中TG及游離脂肪酸水平［2］。在實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化模型中，血漿脂聯(lián)素水平與TG和LDL－C負(fù)相關(guān)，與HDL－C正相關(guān)。給予脂聯(lián)素治療，明顯降低血液TG和LDL－C含量，增加HDL－C含量，減輕動脈粥樣硬化病變。生理劑量的脂聯(lián)素可以顯著地抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積及巨噬細(xì)胞清道夫受體1的表達(dá)和活性，抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及黏附，降低單核細(xì)胞的黏附作用，降低多種黏附分子［血管細(xì)胞間黏附分子－1 (VCAM－1)、細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)、選擇素－E］在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，修復(fù)損傷的內(nèi)皮，起到抗動脈粥樣硬化的作用［3］。據(jù)此推斷，脂聯(lián)素可能是2型糖尿病大血管病變發(fā)生的信號，測定血循環(huán)中的脂聯(lián)素水平可以評價冠狀動脈粥樣硬化性疾病的危險性。

本研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)的2型糖尿病患者已經(jīng)存在明顯的血脂代謝的異常，主要表現(xiàn)為TC和LDL－C水平的升高。血清脂聯(lián)素水平與TG及股動脈內(nèi)－中膜厚度成負(fù)相關(guān)。A組患者治療后，血糖、血壓都有所下降，血脂水平總體向好的方向發(fā)展，這可能是患者血糖、血壓狀態(tài)得到改善，加之主動控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉的共同結(jié)果。血清脂聯(lián)素水平在治療前后沒有差異，但是已經(jīng)表現(xiàn)出下降的趨勢。B組患者治療后，TC、LDL－C水平明顯下降，同時血清脂聯(lián)素水平增加，髂動脈內(nèi)－中膜厚度也變小。這些結(jié)果證實(shí)脂聯(lián)素水平與血脂代謝間存在相關(guān)性，其在糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了作用。Schulze等［4］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群中脂聯(lián)素水平增加可以適度降低患冠心病的風(fēng)險，并指出脂聯(lián)素可能是通過影響HDL－C介導(dǎo)的，本研究尚未觀察到HDL－C的變化，可能與觀察時間短、病例數(shù)少有關(guān)。Walker等［5］在健康人群中研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因啟動子SNP－11377C＞G與頸動脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)，且獨(dú)立于脂聯(lián)素水平。經(jīng)過1年開放治療，77%的患者在1年內(nèi)3項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)標(biāo)，血清脂聯(lián)素水平明顯增高，尚未出現(xiàn)大血管并發(fā)癥，考慮與患者均為新發(fā)2型糖尿病、病程相對較短、病情較輕有關(guān)。隨著治療、隨訪的繼續(xù)進(jìn)行，對于血脂、脂聯(lián)素及糖尿病大血管并發(fā)癥之間的關(guān)系將會有更深一步的了解。

總之，強(qiáng)化降脂治療后脂聯(lián)素水平有所增加，說明不僅脂聯(lián)素可以降低血脂水平，反過來血脂水平的下降也可以使脂聯(lián)素水平升高，達(dá)到保護(hù)患者不發(fā)生或者少發(fā)生大血管并發(fā)癥的目的，它們之間互為因果。

［1］ 王鴻燕，鄒大進(jìn)，林朱森.正常人血清脂聯(lián)素水平及其影響因素［J］.上海醫(yī)學(xué)，2005，28(1):64－65.

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Relationship between adiponectin and abnormal lipid metabolism in new onset of type 2 diabetes

Wang Hongyan，Lin Zhusen

(CadreWard of Cardiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To Explore the relationship between abnormal lipidmetabolism and serum adiponectin level.Methods

With the knowledge and consent of the patients and following the signing of the letter of agreement，70 new onset of type 2 diabetic patients withoutmacrovascular complicationswere divided into 2 groups，group A and group B，each consisting of35 patients.Group A

the therapy of lowering plasma glucose and blood pressure，and group B received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid reduction as well.Changes in serum adiponectin concentration weremonitored after7months of treatment.The open treatment phase lasted one year，then，changes in serum adiponectin concentration weremeasured again.Results Serum adiponectin concentrations in type 2 diabetic patients withoutmacrovascular disease，who received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid，significantly increased［the levelof adiponectin before treatment:(5.01±1.96)mg/L，the levelof adiponectin after treatment:(5.65±2.33)mg/L］.Conclusion Improvement in lipid metabolism could increase adiponectin level and prevent the development ofmacrovascular disease in patients with type 2 diabetesmellitus.

Adiponectin;Hyperlipidemia;Type 2 diabetesmellitus;Macrovascular disease

R587.1;R453.9

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.011

2013－04－20)

(本文編輯:林永麗)

100048 北京，海軍總醫(yī)院干部保健科(王鴻燕)，急診科(林朱森)