趙紅霞，徐世林，卓安山，曹玉書(shū)，童皖寧

·論著·

雙水平氣道正壓通氣聯(lián)合噻托溴銨對(duì)慢性阻塞性肺病急性加重期的療效觀察

趙紅霞，徐世林，卓安山，曹玉書(shū)，童皖寧

目的 觀察雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)聯(lián)合噻托溴銨吸入劑對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的臨床療效。方法 60例AECOPD患者按治療意愿被分成A、B 2組，每組30例。2組均常規(guī)給予吸氧、解痙平喘、祛痰、抗感染等治療;A組同時(shí)給予BiPAP通氣;B組給予BiPAP通氣聯(lián)合噻托溴銨吸入劑18μg，1吸/d。觀察患者臨床癥狀、肺功能、血?dú)夥治龅雀纳魄闆r及不良反應(yīng)、平均住院天數(shù)。結(jié)果 A組總有效率為73.33%，B組為93.33%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組在治療后臨床癥狀評(píng)分、肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)較治療前均顯著改善(P＜0.05);B組治療后改善情況明顯優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。B組平均住院天數(shù)明顯少于A組(P＜0.05)。B組不良反應(yīng)發(fā)生率低、癥狀輕微。結(jié)論 對(duì)于AECOPD患者采用BiPAP通氣聯(lián)合噻托溴銨治療，其療效優(yōu)于單一采用BiPAP治療，并且安全、有效，值得臨床推廣。

雙水平氣道正壓通氣;噻托溴銨;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病，其急性加重期(AECOPD)可引起呼吸衰竭、心力衰竭、肺性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高，嚴(yán)重危害患者生命。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)40歲以上人群COPD的患病率高達(dá)8.3%［1］，而急性加重是導(dǎo)致COPD患者病情進(jìn)展及不良預(yù)后的主要因素［2］。目前早期采用無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣治療AECOPD已成為一種共識(shí)［3］。噻托溴銨是新一代長(zhǎng)效抗膽堿藥物，能夠持續(xù)擴(kuò)張支氣管，改善肺通氣功能，減輕呼吸困難，從2007年在中國(guó)大陸上市至今，臨床療效已得到充分肯定。我院呼吸科近年針對(duì)AECOPD患者采用雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)聯(lián)合吸入噻托溴銨的治療方法，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院呼吸科2011年5月至2012年10月期間住院的AECOPD患者60例，經(jīng)患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，按患者治療意愿分成A、B 2組，每組30例。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007)年修訂版》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。吸煙大于10包/年，第一秒用力呼氣容積(FEV1)小于65%預(yù)計(jì)值;第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)小于70%，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。2組患者均無(wú)肺大泡及嚴(yán)重心肺疾病等機(jī)械通氣禁忌，無(wú)長(zhǎng)期全身及局部使用糖皮質(zhì)激素，1周內(nèi)均未使用除茶堿類(lèi)藥物以外的任何支氣管擴(kuò)張劑，無(wú)青光眼、無(wú)重度前列腺增生病史，無(wú)抗膽堿能藥物過(guò)敏史。A組30例:男19例，女11例，平均年齡(69.2±5.2)歲;B組30例:男20例，女10例，平均年齡(68.9±4.5)歲。2組在性別、年齡、病程上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者治療前均有明顯的咳、痰、喘息癥狀，其治療前肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵迪嘟?P＞0.05)，具有臨床可比性。

1.2 治療方法 A組給予常規(guī)吸氧、止咳祛痰、茶堿類(lèi)解痙平喘藥物、根據(jù)痰液細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)或臨床經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素;同時(shí)采用雙水平氣道正壓(BiPAP)無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，S/T通氣模式，呼吸頻率10～18次/min，氧流量5 L/min，吸氣壓力(IPAP)8～ 18 cmH20，呼氣壓力(EPAP)4～6 cmH2O，每次通氣2～6 h，2～4次/d。IPAP從8 cmH2O開(kāi)始，逐步提高12～18 cmH2O，EPAP從4 cmH2O開(kāi)始，漸加至6 cmH2O，使患者逐步適應(yīng)。B組在與A組相同的治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨吸入劑(德國(guó)勃林格殷格翰)18μg，1吸/d治療。治療7 d后進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 觀察患者治療期間的臨床癥狀(包括咳嗽、咳痰、氣急情況)、體征(肺部啰音變化)、臨床癥狀評(píng)分、血?dú)夥治黾胺喂δ艿券熜灾笜?biāo)。用藥前、后測(cè)定血常規(guī)及肝、腎功能，注意觀察不良毒反應(yīng)。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

COPD是一種呼吸道慢性炎性疾病，已成為全世界死亡率第4位的疾病，預(yù)計(jì)到2020年將上升為第3位［6］。其病理生理特點(diǎn)是氣管、支氣管黏膜及其周?chē)M織的慢性非特異性炎癥，病變累及氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管，并可導(dǎo)致氣流不完全可逆受限。其與肺部對(duì)有害顆粒和氣體引起異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，此反應(yīng)引起氣道重塑和小氣道狹窄，炎癥使肺實(shí)質(zhì)損害，最終造成呼氣時(shí)氣道不能開(kāi)放和氣流受限改變。當(dāng)慢性阻塞性肺病急性加重時(shí)，可以出現(xiàn)氣道阻力增加，呼吸驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)，肺動(dòng)態(tài)過(guò)度充氣，形成內(nèi)源性呼氣末正壓(PEEP)，為克服PEEP，呼吸功能消耗增強(qiáng)，呼吸肌極易出現(xiàn)疲勞［7］，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命。

1.4.2 臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 0分:無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)喘息、氣短;1分:間斷咳嗽，晝夜咳痰10～50 ml，上樓梯或疾走時(shí)喘息、氣短;2分:中度咳嗽，晝夜咳痰51～100 ml，穿衣、洗臉時(shí)喘息、氣短;3分:咳嗽影響睡眠，晝夜咳痰100 ml，休息時(shí)喘息、氣短。

Quon BS等［8］通過(guò)薈萃分析 1968年 1月至2006年10月的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論:無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣可以減少呼吸衰竭病例氣管插管的風(fēng)險(xiǎn)及降低住院患者死亡率。無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的根本目的在于維持適當(dāng)?shù)姆闻萃?，改善氣體交換，減少呼吸功耗。而B(niǎo)iPAP是指自主呼吸的吸氣相及呼氣相分別施加不同調(diào)節(jié)壓力的一種無(wú)創(chuàng)通氣模式，其通過(guò)調(diào)節(jié)IPAP及EPAP來(lái)糾正肺泡的通氣不足，防止氣道陷閉，改善氣體分布，從而糾正通氣/血流比例失調(diào)。另外還可增加呼吸道及肺泡內(nèi)壓，有利于肺泡復(fù)張，降低氣道阻力，減輕呼吸肌負(fù)荷，改善肺功能［9］。故而AECOPD患者早期應(yīng)用BiPAP，可以避免病情的進(jìn)一步惡化，改善預(yù)后。

近些年，人們護(hù)理意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)急性闌尾炎患者的治療已經(jīng)不完全局限手術(shù)治療，同時(shí)也上升到科學(xué)的護(hù)理過(guò)程當(dāng)中。尤其是對(duì)于急性闌尾炎患者來(lái)說(shuō)，護(hù)理干預(yù)可以有效緩解患者術(shù)后的疼痛感。經(jīng)過(guò)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，實(shí)施優(yōu)質(zhì)護(hù)理其效果最為顯著。

2 結(jié)果

2.2 血?dú)夥治?、肺功能、臨床癥狀評(píng)分改善情況在血?dú)夥治鲅醴謮?PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)，肺功能FEV1/FVC及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比及臨床癥狀評(píng)分方面，2組治療前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P＞0.05);2組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后，B組血?dú)?、肺功能、臨床癥狀評(píng)分改善情況明顯優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 治療后2組患者療效比較(例)

2.1 臨床療效 A組總有效率為73.33%(22/ 30)、B組總有效率為93.33%(28/30)。2組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

Then, the morphological analysis was performed by using scanning electron microscopy (SEM; KYKY EM 3200)with a LEO 1450 VP system.

將1.00g沉積物樣品放于50mL三角瓶中，然后加入0.2mL甲苯、4mL pH=11的緩沖溶液和1mL對(duì)硝基苯磷酸二鈉溶液，輕搖混勻塞上瓶蓋，在37℃下培養(yǎng)1h。加入1mL CaCl2溶液和4mL NaOH溶液，輕搖幾秒鐘后，鋁制過(guò)濾。用分光光度計(jì)在400～420nm進(jìn)行比色，測(cè)定溶液的吸光值。同時(shí)測(cè)定無(wú)泥及無(wú)底物對(duì)照。實(shí)際APA用每小時(shí)每千克干重沉積物產(chǎn)生對(duì)硝基苯酚的毫克數(shù)計(jì)算。

表2 治療前后2組患者血?dú)狻⒎喂δ鼙容^(±s)

表2 治療前后2組患者血?dú)?、肺功能比較(±s)

注:A組為BiPAP通氣組，B組為聯(lián)合組。PO2為氧分壓，PCO2為二氧化碳分壓，F(xiàn)EV1/FVC為一秒用力呼氣容積/用力肺活量，F(xiàn)EV1為一秒用力呼氣容積。與同組治療前比較aP＜0.05，與A組治療后比較bP＜0.05

組別 例數(shù) PO2(mmHg) PCO2(mmHg) FEV1/FVC(%) FEV1占預(yù)計(jì)值(%)臨床癥狀評(píng)分A組 30 治療前 67.2±9.4 58.8±7.2 56.7±15.7 58.9±13.2 2.4±0.6治療后 72.9±7.3a48.4±5.3a68.5±10.6a68.7±11.9a2.0±0.4aB組 30 治療前 66.4±8.6 56.7±6.9 57.9±16.1 59.1±12.3 2.3±0.8治療后 77.6±7.8ab45.1±6.7ab74.9±5.7ab76.5±12.6ab1.0±0.5ab

表3 2組患者不良反應(yīng)及治療天數(shù)的比較

3 討論

1.4.1 臨床療效評(píng)定［5］(1)顯效:咳嗽次數(shù)明顯減少，痰量明顯減少且變稀薄，易咳出，呼吸困難消失，肺部啰音明顯減少或消失。(2)有效:咳嗽次數(shù)減少，痰量稍減少，用力咳嗽能排出，呼吸困難減輕，肺部啰音減少。(3)無(wú)效:咳嗽次數(shù)未減少或反而增多，痰量增多且更加粘稠，用力咳嗽仍不能排出或需吸痰，呼吸困難加重，肺部啰音增多。

2.3 治療期間不良反應(yīng)及住院天數(shù)比較 A組未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)，B組出現(xiàn)4例輕度不良藥物反應(yīng)，其中3例咽干，1例輕度心慌，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀迅速消失，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);同時(shí)B組平均住院天數(shù)方面優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

引起COPD患者氣流受限的一個(gè)主要因素為支氣管痙攣，其由迷走神經(jīng)介導(dǎo)，故而抑制支配支氣管平滑肌迷走神經(jīng)，可以使痙攣的支氣管平滑肌舒張。目前研究表明COPD患者氣道膽堿能神經(jīng)張力明顯增高，因此在所有的COPD治療指南中都建議使用M受體阻滯劑［10］。噻托溴銨是一種新型的強(qiáng)力、長(zhǎng)效的高選擇性膽堿能受體拮抗劑，主要通過(guò)抗膽堿能M3受體，阻斷副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能作用，從而擴(kuò)張支氣管，改善患者通氣功能。一項(xiàng)由921例COPD患者入組的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究表明，實(shí)驗(yàn)組吸入噻托溴銨18μg，1次/d，對(duì)照組則吸入安慰劑，在第1、7、13、25和49天進(jìn)行肺功能測(cè)定，其結(jié)果表明，噻托溴銨組快速支氣管擴(kuò)張作用明顯優(yōu)于安慰劑組，并且FEVl谷值升高約12%(P＜0.01)，F(xiàn)EVl谷值上升意味著規(guī)律使用噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)存在，并且反復(fù)使用的效果優(yōu)于偶爾使用［11］。另有兩項(xiàng)分別由623例、107例患者入組的臨床研究表明，噻托溴銨治療組支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)前后FEVl增加值均明顯高于沙美特羅組，肺功能改善程度與沙美特羅/氟替卡松(50 μg/250 μg)治療組并無(wú)明顯差異［12－13］。O＇Donnell等［14］通過(guò)一項(xiàng)由187例患者入組，為期42 d的雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)吸入噻托溴銨可以持續(xù)改善肺在靜息及運(yùn)動(dòng)中的過(guò)度通氣狀態(tài)、潮氣量以及分鐘通氣量，減輕呼吸困難癥狀，并且治療6周后耐力時(shí)間增加大約21%。另一項(xiàng)多中心研究表明，對(duì)穩(wěn)定期COPD患者使用噻托溴銨后其急性發(fā)作的頻率、住院次數(shù)、對(duì)醫(yī)療保健的需求分別減少20%左右［15］。此外，由于其高度選擇性，避免了阻斷M2受體所引起的與心臟有關(guān)的副作用，其副作用很少且較輕微，主要是口干，多可耐受，偶有頭暈，尿潴留，便秘等，停藥后可自行緩解，一般不需特殊處理。鑒于此，COPD全球防治倡議(GOLD)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)指南均推薦噻托溴銨等長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑作為II期以上穩(wěn)定期COPD患者治療的主要藥物［16］，目前廣泛應(yīng)用于臨床。而對(duì)于COPD急性期的療效評(píng)定，卻鮮有報(bào)道。

本組資料通過(guò)臨床對(duì)比研究，來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)Bi－PAP聯(lián)合噻托溴銨吸入劑對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的有效性及安全性。為避免對(duì)臨床數(shù)據(jù)的影響，所有入組患者均未局部或全身使用糖皮質(zhì)激素，亦未使用除茶堿類(lèi)藥物以外的支氣管擴(kuò)張劑。其結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的臨床療效顯著提高，并且在癥狀評(píng)分、肺通氣功能及血?dú)夥治?、平均住院天?shù)等方面均有顯著的改善;而且聯(lián)合組僅出現(xiàn)4例不良藥物反應(yīng)，其中3例咽干，1例心慌，均癥狀輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后，迅速緩解。以上結(jié)果提示Bi－PAP聯(lián)合噻托溴銨治療AECOPD患者具有良好的有效性及安全性，值得進(jìn)一步臨床推廣。

借用哈羅德·布魯姆在《影響的焦慮》中給出的詩(shī)的誤讀的六種“修正比”〔6〕4，《食蓮人》正是對(duì)荷馬的一種偏移式“誤讀”。通過(guò)對(duì)“食蓮人國(guó)”這個(gè)細(xì)節(jié)的放大或擴(kuò)充，史詩(shī)中原有的含義發(fā)生了某種微妙的變化，尤利西斯的水手從冒險(xiǎn)家和思鄉(xiāng)者變成了不愿返鄉(xiāng)的食蓮人。丁尼生巧妙地用第一人稱“我們”虛構(gòu)了水手們的“合唱曲”，讓讀者將自己認(rèn)同于古希臘的水手，對(duì)人間苦難發(fā)出了強(qiáng)烈的指控，對(duì)諸神表示了懷疑和反叛，并將它上升到某種哲學(xué)高度：

這讓張仲平很滿意，他倒不是看重徐藝從五星級(jí)酒店門(mén)僮那里學(xué)來(lái)的禮儀，而是欣賞他已經(jīng)養(yǎng)成了這些個(gè)習(xí)慣。他們經(jīng)常跟法院的、銀行資產(chǎn)公司的人打交道，這些看似繁文縟節(jié)的客套是免不了的，會(huì)給他們的客戶或者說(shuō)他們的衣食父母留下很好的印象。

本研究由于入組病例相對(duì)較少，療程及觀察的時(shí)間較短，未能就聯(lián)合治療是否能有效降低遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥、甚至降低遠(yuǎn)期死亡率來(lái)作進(jìn)一步討論，尚有待于大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步觀察。

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Clinical effects of BiPAP combined w ith tiotropium brom ide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease w ith acute exacerbation

Zhao Hongxia，Xu Shilin，Zhuo Anshan，Cao Yushu，Tong Wanning

(Department of Respiratory Medicine，No.411 Hospital of CPLA，Shanghai200081，China)

Objective To observe the clinical effects of bi－level positive airway pressure(BiPAP)combined with tiotropium bromide in the treatmentof chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)with acute exacerbation.Methods Sixty cases of AECOPD with acute exacerbation were randomly divided into group A and group B，each consisting of 30 cases，and clinical analyses were made on them.The patients in both groupswere given routine treatment，including oxygen breathing，spasmolysis，expectoration，antiinfection and BiPAP.At the same time，the patients in group B were administered with the above treatment couple with BiPAP inhalation agent，with a dosage of18μg，once a day.Symptoms，pulmonary functions and blood－gas analysiswere performed to see the effects and adverse reactions，and hospitalization dayswere also recorded accordingly.Results Total effective rate for group A was73.33%，while the rate for group B was 93.33%，and statistical differences could be seen，when comparisons weremade between them(P＜0.05).Following treatment，symptom scores，pulmonary functions and results ofblood gas analysis in the patients ofboth groups significantly improved，as compared before treatment(P＜0.05).The conditions of the patients in group B were obviously superior to those of the patients in group A，with statistical significance(P＜0.05).For the average length of stay at the hospital，the patients in group B were obviously superior to those of the patients in group A(P＜0.05).The incidence of adverse reactions for the patients in group B was low，withminor symptoms.Conclusion The effects of BiPAP combined with tiotropium bromide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation were obviously superior to that by simple BiPAP therapy.Furthermore，the formerwas safer and more effective，which wasworth further clinical extension.

Bi－level positive airway pressure;Tiotropium bromide;Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbation

R562.1

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.010

2014－03－16)

(本文編輯:莫琳芳)

200081 上海，解放軍第四一一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

童皖寧，電子信箱:tongwanning@sohu.com