孫遜 朱學(xué)創(chuàng) 郝玉貴 尹超 馬彬 劉思管 程文偉

社區(qū)獲得性肺炎是最常見的感染性疾病，有很高的發(fā)病率和死亡率。在美國肺炎與流感是第九位的常見死亡原因，2010年約5萬人死于肺炎[1]。及時(shí)、有效的抗生素治療能降低發(fā)病率和死亡率，早期的診斷和病情嚴(yán)重程度的評(píng)估對(duì)CAP患者的治療顯得尤為重要。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的可溶形式，在某些感染性疾?。ㄈ缇Y、HIV感染）、腫瘤及一些慢性疾病（如腎病、肝?。┲?，血漿suPAR水平升高。近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿suPAR水平的升高與疾病預(yù)后不良相關(guān)。本研究通過分析CAP患者血suPAR水平與其他炎癥標(biāo)記物及病情嚴(yán)重程度指標(biāo)的相關(guān)性，評(píng)估suPAR對(duì)CAP患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院急診住院的CAP患者61例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20周歲，符合2007年美國感染病學(xué)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）成人CAP指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<20周歲；患有嚴(yán)重影響短期生存的疾?。ㄈ甾D(zhuǎn)移癌、肝硬化晚期、尿毒癥、難治性心力衰竭等）；患者本人或者代理人不同意參加本研究。另外，選取60例健康體檢者作為對(duì)照組。CAP組與健康對(duì)照組間年齡、性別及既往史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 CAP診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性；伴或不伴胸痛。（2）發(fā)熱。（3）肺實(shí)變體征和（或）濕啰音。（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。（5）胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或肺間質(zhì)改變，伴或不伴胸腔積液。以上l~4項(xiàng)中任何一項(xiàng)加第5項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥、肺血管炎等，可建立臨床診斷。

1.3 重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；（2）感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）氧合指數(shù)≤250；（3）多肺葉浸潤；（4）意識(shí)障礙或定向障礙；（5）氮質(zhì)血癥（BUN≥20 mg/dL）；（6）白細(xì)胞減少（WBC﹤10.0×109/L）；（7）血小板減少；（8）低體溫；（9）低血壓[2]。符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)以上者可診斷為重癥肺炎。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)采集 入選后即刻記錄患者的既往病史、生命體征；采血進(jìn)行血常規(guī)、生化、血?dú)夥治龅瘸Ｒ?guī)檢查，并在入選后24 h進(jìn)行急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）和CURB-65評(píng)分。

1.4.2 suPAR的檢測(cè)方法 入選時(shí)取肘靜脈血3 mL，離心分離血清并在-80 ℃低溫冰箱中儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），測(cè)定步驟及判斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行，為避免批間誤差和測(cè)量誤差，以上檢測(cè)均在全部標(biāo)本收集后一次性解凍，成批檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。suPAR與CRP、PCT、CRUB-65、APACHEⅡ評(píng)分及住院時(shí)間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎治療前后及對(duì)照組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 肺炎治療前suPAR、CRP、WBC、及PCT水平均顯著高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；肺炎治療后suPAR、CRP、WBC、及PCT水平較治療前顯著降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

表1 各組血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分及血suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較 重癥肺炎患者6例，非重癥肺炎患者55例，重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分及血suPAR（圖1）、CRP、WBC、PCT水平均顯著高于非重癥肺炎組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

表2 非重癥肺炎組與重癥肺炎組住院時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、CURB-65評(píng)分、suPAR、CRP、WBC、PCT含量比較（x-±s）

2.3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時(shí)間的相關(guān)性分析 suPAR水平與PCT、C-反應(yīng)蛋白、CURB-65評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及住院時(shí)間呈正相關(guān)（P<0.01），見表3及圖2~6。

圖1 非重癥CAP組與重癥CAP組血漿suPAR水平

圖2 suPAR與住院時(shí)間相關(guān)性分析

圖3 suPAR與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

圖5 suPAR與PCT相關(guān)性分析

表3 血漿suPAR與PCT、CRP、CURB-65、APACHEⅡ及住院時(shí)間相關(guān)性分析

3 討論

圖4 suPAR與APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)性分析

圖6 suPAR與CRP相關(guān)性分析

尿激酶型纖溶酶原激活物受（uPAR）是纖溶系統(tǒng)中的一個(gè)多功能受體，表達(dá)于各種免疫細(xì)胞的表面，反映了機(jī)體免疫系統(tǒng)的活化水平[3]。當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，蛋白酶裂解糖化磷脂酚肌醇使uPAR從細(xì)胞膜表面脫落釋放入外周血循環(huán)或組織液中，即成為suPAR。目前已有多項(xiàng)研究顯示suPAR作為一種新型的炎癥標(biāo)志物在感染的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、嚴(yán)重程度分級(jí)以及指導(dǎo)治療等方面具有一定的價(jià)值。本研究顯示suPAR與其他炎癥標(biāo)志物一樣在CAP組明顯高于對(duì)照組，治療后suPAR明顯降低，血漿suPAR水平與PCT、CPR、住院時(shí)間、APACHEⅡ、CURB65等呈明顯正相關(guān)。筆者認(rèn)為suPAR可以作為診斷及評(píng)價(jià)CAP的一個(gè)新型炎癥標(biāo)記物。

PSI和CURB-65評(píng)分廣泛應(yīng)用于CAP的評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)，有研究顯示二者對(duì)CAP的病情嚴(yán)重性及住院時(shí)間評(píng)估水平相當(dāng)[4-5]。而PSI涉及評(píng)估參數(shù)過多，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，本研究未采納[6]。APACHE評(píng)分是目前世界各國ICU采用最廣泛的一種方法。在危重和死亡的患者中，APACHE分值都很高。國內(nèi)研究顯示CURB-65評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均能夠準(zhǔn)確地反映CAP的嚴(yán)重程度和死亡率[7]。在反應(yīng)病情嚴(yán)重程度的這些指標(biāo)中，本研究顯示在CAP患者中suPAR與APACHEⅡ評(píng)分、CRUB-65評(píng)分、住院時(shí)間均成正相關(guān)，可見suPAR水平可以反映病情嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后。Koch等[8]的研究顯示suPAR水平與APACHEⅡ評(píng)分有較強(qiáng)的相關(guān)性，這一結(jié)果與本研究一致。傳統(tǒng)的炎性標(biāo)記物，如C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞等的檢測(cè)，因簡便、價(jià)廉，而被臨床廣泛應(yīng)用，但缺乏特異性。近些年來降鈣素原作為一種新型感染標(biāo)記物，已被臨床認(rèn)可，而本研究顯示CAP患者血漿suPAR水平與PCT水平呈正相關(guān)，且在抗生素治療后，suPAR和PCT水平均明顯降低。suPAR可能會(huì)成為類似PCT的新型標(biāo)記物，判斷病情，指導(dǎo)抗生素治療。

目前關(guān)于suPAR的研究集中于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、膿毒血癥等[9-10]，且顯示了作為新型炎癥標(biāo)記物的價(jià)值，而國內(nèi)外未見在成人CAP中的研究報(bào)道。有在兒童CAP的研究顯示，其血漿suPAR濃度明顯高于健康個(gè)體，且與C-反應(yīng)蛋白、住院時(shí)間呈正相關(guān)，重癥患兒血漿suPAR水平明顯高于非重癥患兒[11]。Wrotek等[12]對(duì)兒童CAP的研究亦顯示血漿suPAR水平與C-反應(yīng)蛋白、PCT等呈正相關(guān)。這與本研究在成人CAP的研究一致。

本研究顯示肺炎患者血漿suPAR增高，可能由于肺炎患者uPAR在白細(xì)胞中表達(dá)增高。而uPAR表達(dá)增加，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的趨化及滲出，有利于感染的清除。目前已有一些基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)間接證明了這一點(diǎn)。在銅綠假單胞菌肺炎動(dòng)物模型中，uPAR基因敲除小鼠與野生小鼠相比，中性粒細(xì)胞的募集能力明顯下降，且uPAR基因敲除的小鼠，肺部中性粒細(xì)胞遷移減少[13-14]。Gyetko等[15]的研究表明細(xì)胞膜表面的uPAR可調(diào)節(jié)抗原致敏引起的淋巴細(xì)胞向肺部的募集。uPAR在白細(xì)胞中表達(dá)增高，uPAR從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液導(dǎo)致suPAR的增高。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)血漿suPAR水平能夠評(píng)估成人CAP的病情嚴(yán)重性，指導(dǎo)抗生素治療。盡管本研究存在樣本量小、未進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析、未進(jìn)行靈敏度及特異度分析的缺點(diǎn)，但本研究提示了suPAR可以作為CAP的炎性標(biāo)記物，與其他標(biāo)記物一起評(píng)估病情，指導(dǎo)診療。在成人CAP中，suPAR的價(jià)值今后尚需大規(guī)模前瞻性研究。

[1] Murphy S L，Xu J，Kochanek K D，et al.Deaths：final data for 2010[J].National Vital Statistics Reports，2013，61（4）：1-117.

[2] Mandell L A，Wunderink R G，Anzueto A，et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis，2007，44（Suppl 2）：S27-S72.

[3] Eugen-Olsen J.suPAR-a future risk marker in bacteremia[J].J Inter Med，2011，270（1）：29-31.

[4] Arnold F W，Brock G N，Peyrani P，et al.Predictive accuracy of the pneumonia severity index vs. CURB-65 for time to clinical stability：results from the Community Acquired Pneumonia Organization（CAPO）International Cohort Study[J].Respir Med，2010，104（11）：1736-1743.

[5]劉旭，沈湘波，李小玲.PSI評(píng)分與CURB評(píng)分在社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度中的比較[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（18）：181-182.

[6] Jeong K Y，Kim K，Kim T Y，et al.Prognostic value of n-terminal pro-brain natriuretic peptide in hospitalized patients with communityacquired pneumonia[J].Emerg Med J，2011，28（2）：122-127.

[7]王日興，王茹春，李詩陽，等.社區(qū)獲得性肺炎CURB-65與APACHEⅡ評(píng)分對(duì)比研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21（18）：3781-3783.

[8] Koch A，Voigt S，Kruschinski C，et al.Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated during the first week of treatment in the intensive care unit and predicts mortality in critically ill patients[J].Crit Care，2011，15（1）：R63.

[9] Raggam R B，Wagner J，Prüller F.Soluble urokinase plasminogen activator receptor predicts mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome[J].J Intern Med，2014，276（6）：651-658.

[10] Siahanidou T，Margeli A，Tsirogianni C，et al.Clinical value of plasma soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels in term neonates with infection or sepsis：a prospective study[J].Mediators Inflamm，2014，2014（1）：375 702.

[11] Wrotek A， Jackowska T，Pawlik K.Soluble urokinase plasminogen activator receptor：an indicator of pneumonia severity in children[J].Adv Exp Med Biol，2015，1（835）：1-7.

[12] Wrotek A，Pawlik K，Jackowska T，et al.Soluble receptor for urokinase plasminogen activator in community-acquired pneumonia in children[J].Adv Exp Med Biol，2013，1（788）：329-334.

[13] Gyetkoo M R，Sud S，Kendall T，et al.Urokinase receptor-deficient mice have impaired neutrophil recruitment in response to pulmonary pseudomonas aeruginosa infection[J].J Immunol，2000，165（3）：1513-1519.

[14] Wiersinga W J，Kager L J.Urokinase receptor is necessary for bacterial defense against pneumonia-derived septic melioidosis by facilitating phagocytosis[J].J Immunol，2010，184（6）：3079-3086.

[15] Gyetko M R，Sud S J，Sonstein J，et al.Antigen-driven lymphocyte recruitment to the lung is diminished in the absence of urokinase-type plasminogen activator（uPA） receptor，but is independent of uPA[J].J Immunol，2001，167（10）：5539-5542.