王英吉 狄文佳 孫 勤 楊洪吉 陳 平

腎移植術(shù)后糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素

王英吉1*狄文佳2*孫 勤1楊洪吉2陳 平1

目的:了解腎移植受者移植術(shù)后新發(fā)糖尿病(PTDM)的發(fā)病率，并篩選可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為制定移植術(shù)后個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。方法:收集自2007年10月至2011年4月于四川省人民醫(yī)院器官移植中心行同種異體腎移植術(shù)受者的臨床資料，共155例，男性108例、女性47例。根據(jù)本研究采用的PTDM診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義，共有128例納入本研究，將其分為PTDM組(51例)和非PTDM組(77例)。收集資料包括:腎移植術(shù)前年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、煙酒史、家族史、膽固醇、三酰甘油、血壓、尿酸、有無(wú)透析治療、透析時(shí)間，術(shù)后免疫抑制劑方案和術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生等。結(jié)果:我院PTDM的發(fā)病率為39.84%。兩組患者術(shù)前在年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血尿酸等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。單因素Logistic回歸分析示:患者術(shù)前年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血尿酸等因素與PTDM的發(fā)生無(wú)相關(guān)性(P＞0.05);是否透析及透析時(shí)間與PTDMD的發(fā)生也無(wú)相關(guān)性(P＞0.05); FK506免疫方案組及術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)與PTDM的發(fā)生的呈明顯相關(guān)性(P＜0.05)。將各變量再納入多因素非條件Logistic逐步回歸，顯示他克莫司(FK506)免疫方案組及術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)與PTDM的發(fā)生呈明顯相關(guān)性(P＜0.05)。結(jié)論:術(shù)前是否透析和透析時(shí)間與PTDM的發(fā)生無(wú)相關(guān)性;術(shù)后使用FK506免疫方案組和術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)則是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腎移植移植術(shù)后糖尿病危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，隨著顯微外科技術(shù)的日趨成熟、低溫生物技術(shù)的發(fā)展、新型免疫抑制劑的應(yīng)用、組織配型技術(shù)的完善及術(shù)后護(hù)理的強(qiáng)化，腎移植受者的存活率大大提高。移植后糖尿病(PTDM)作為腎移植后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對(duì)移植物的存活和移植后受者生活質(zhì)量及生存率產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響，如增加感染、影響移植器官功能及存活時(shí)間等，越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視。

本研究通過(guò)對(duì)腎移植受者術(shù)前與術(shù)后可能與PTDM發(fā)生相關(guān)的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確定腎移植受者的PTDM的患病率及可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素。為進(jìn)一步盡早對(duì)相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，減少PTDM的發(fā)生，改善受者生活質(zhì)量，降低患者并發(fā)癥及死亡危險(xiǎn)，減輕社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供臨床數(shù)據(jù)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象收集整理2007年10月至2011年4月于四川省人民醫(yī)院器官移植中心行同種異體腎移植患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)(1)首次行腎移植手術(shù);(2)符合本研究PTDM診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)術(shù)后生活質(zhì)量基本正常; (4)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)(1)資料不完整者;(2)年齡＜18歲;(3)術(shù)前有糖尿病史;(4)術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素者;(5)聯(lián)合器官移植者;(6)再次器官移植者; (7)隨訪時(shí)間＜6個(gè)月，或6個(gè)月內(nèi)移植物失活或受者6個(gè)月內(nèi)死亡者。

供、受者血型均符合輸血原則，包括活體親屬供腎移植和尸體供腎移植，手術(shù)方法為髂窩移植腎安置術(shù)，所有受者術(shù)后均置入ICU病房。本研究由四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有接受研究者均簽署知情同意書(shū)。

研究方法采用病例對(duì)照研究。

PTDM診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義由于目前PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)與定義不一。本研究根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，移植術(shù)后受者的空腹血糖(FPG)≥7 mmol/L或使用了降糖藥(胰島素或口服降糖藥)即診斷為PTDM，納入PTDM組，F(xiàn)PG 5.6～6.9 mmol/L，糖耐量試驗(yàn)2h血糖＜7.8 mmol/L稱(chēng)為空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG)。為了排除術(shù)后應(yīng)激、使用糖皮質(zhì)激素和靜脈輸入葡萄糖對(duì)移植后FPG的影響，本研究將PTDM定義為:移植術(shù)后7d及以后血糖達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)者［2］。因此，將入選受者分為兩組:(1)PTDM:術(shù)后7d及以后的血糖達(dá)到了PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)非PTDM (N-PTDM):術(shù)后未發(fā)展為PTDM，包括正常血糖和IFG。

數(shù)據(jù)采集臨床資料取自紙質(zhì)病例和電子病例數(shù)據(jù)庫(kù)。

一般資料收集受者的基本信息特征及PTDM的可能的潛在危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、身高、體重、術(shù)前血壓、供體來(lái)源(尸體或活體)、腎功能喪失的原因(如慢性腎小球腎炎尿毒癥、腎病綜合征尿毒癥、痛風(fēng)性腎病尿毒癥等)、移植前透析和透析持續(xù)時(shí)間，術(shù)后免疫抑制劑方案，急性排斥反應(yīng)等。

實(shí)驗(yàn)室檢查所有移植受者在術(shù)前進(jìn)行以下監(jiān)測(cè):FPG、血清肌酐(SCr)、尿酸、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙、戊型肝炎抗體，乙肝表面抗原、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、環(huán)孢素A(CsA)或他可莫司(FK506)血藥濃度等。

免疫抑制方案腎移植后患者按不同免疫抑制劑方案分為兩組:(1)CsA方案組:CsA+嗎替麥考酚酯(MMF)+糖皮質(zhì)激素;(2)FK506方案組:FK506+ MMF+糖皮質(zhì)激素。

激素用量術(shù)后為防止急性排斥反應(yīng)，予甲潑尼龍500 mg靜脈滴注，1次/d，連用3天，從第4天開(kāi)始口服潑尼松60 mg 1次/d，每天減量10 mg，直至20 mg/d，維持至術(shù)后1月，以后再逐漸減量至4～5 mg/d。

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中兩獨(dú)立樣本間的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素及多因素非條件Logistic回歸分析PTDM發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的128例，其中男性88例，女性40例，平均36.44±9.87歲。尸體腎移植62例，活體腎移植66例。

我院PTDM發(fā)病率本研究共有128例腎移植患者被納入研究，根據(jù)本研究采用的PTDM標(biāo)準(zhǔn)及定義，我院PTDM的發(fā)病率為39.84%(51例)。

一般資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果兩組在年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、尿酸、術(shù)前血脂、透析時(shí)間、性別、煙酒史、腎源、是否透析、術(shù)前HCV感染方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)(表1、2)。由下表顯示在以FK506為主的免疫抑制方案中PTDM組明顯高于N-PTDM組(P＜0.05)。術(shù)后急性排異反應(yīng)在PTDM組的也顯著高于N-PTDM組，兩者也存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)(表2)。PTDM組中，采用以FK506為主的免疫抑制方案的有24例(47.06%)。PTDM組中術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)15例(29.41%)。

表1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查比較(珔x±s)

單因素Logistic回歸分析將研究中與可能與腎移植相關(guān)的因素分別進(jìn)行單因素Logistic回歸分析(表3)，結(jié)果顯示，患者術(shù)前年齡、性別、BMI、血壓、血脂、血尿酸;是否透析及透析時(shí)間與PTDMD的發(fā)生均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05);FK506方案組及術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)與PTDM的發(fā)生的呈明顯相關(guān)性(P＜0.05)。術(shù)后FK506方案組發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)比CSA方案組的患者高了2.37倍。術(shù)后發(fā)生急性排斥的患者比未發(fā)生急性排斥的患者發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)升高3.59倍。

多因素非條件Logistic逐步回歸分析將可能與腎移植相關(guān)的多個(gè)變量納入多因素非條件Logistic模型，進(jìn)行逐步回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)后使用FK506方案組和術(shù)后發(fā)生急性排斥是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表3 單因素Logistic回歸分析

表4 多因素非條件Logistic逐步回歸分析

討論

國(guó)內(nèi)外各研究中心對(duì)PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義不一，因此各文獻(xiàn)報(bào)道PTDM發(fā)病率差異較大，約2%～50%［3］。本研究顯示我院PTDM發(fā)病率達(dá)39.84%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［3］。本研究?jī)H根據(jù)FPG定義糖尿病，檢測(cè)FPG方便，干擾少［4］，因此大型的流行病學(xué)調(diào)查中常使用此法診斷糖尿?。?－8］，我們的研究也僅依據(jù)FPG定義糖尿病，但這也可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)PTDM發(fā)病率的低估。

目前研究表明PTDM發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素可能包括:BMI增高、術(shù)前脂代謝紊亂、年齡＞40歲、HCV感染、術(shù)后急性排斥反應(yīng)、術(shù)后免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等的使用等［8－10］。但這些因素中，如BMI、術(shù)前高脂血癥、年齡增長(zhǎng)也是正常人群發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素［11］。把這些因素與腎移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素放在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，難免會(huì)有混雜因素存在。本研究中年齡、血脂、BMI等一般資料兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組均衡性好，減少了混雜因素干擾。

本研究顯示術(shù)后使用含F(xiàn)K506的免疫抑制方案是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者研究的報(bào)道基本一致［12］。FK506使血糖升高的主要機(jī)制:使胰島素的合成降低，分泌減少［13］;對(duì)胰腺β細(xì)胞直接損傷［14］。更有研究表明服FK506的PTDM受者改用CSA后血糖得到控制［15］。從本研究也證實(shí)了FK506方案組的受者在PTDM發(fā)病率高與CsA方案組。因此最好能根據(jù)受者的情況如術(shù)前是否存在PTDM的高危因素、有無(wú)排斥反應(yīng)等選擇使用CsA或FK506，制定個(gè)體化治療方案，并根據(jù)定期檢查肝功能、血藥濃度及血糖監(jiān)控情況，調(diào)整用藥。

我們的觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生是PTDM的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這與其他研究的結(jié)論一致［16］。首先，發(fā)生急性排斥后大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊使血糖升高，同時(shí)糖皮質(zhì)激素增加了外周胰島素的抵抗，降低外周組織對(duì)胰島素的敏感度，減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高［17］。另外，急性排斥反應(yīng)是一種應(yīng)激反應(yīng)，使體內(nèi)的兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等胰島素拮抗激素激素水平升高，導(dǎo)致血糖水平升高［16］。

本研究顯示，術(shù)前透析時(shí)間與PTDM發(fā)生無(wú)相關(guān)性。而有研究表明未透析的受者腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)的發(fā)病率較透析后腎移植受者的發(fā)病率低［18］。還有報(bào)道以透析時(shí)間≥1年作為切點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，透析時(shí)間≥1年的患者術(shù)后的急性排斥反應(yīng)發(fā)病率明顯增高［19］。其機(jī)制可能與:(1)長(zhǎng)時(shí)間透析后，受者體內(nèi)的Th1細(xì)胞比例增加，這可能增加細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)的發(fā)生率［20］;(2)可能與激活氧自由基的產(chǎn)生、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和氧化應(yīng)激等有關(guān)［21］。(3)長(zhǎng)期透析易并發(fā)HCV感染，增加急性排斥發(fā)生率。雖然透析時(shí)間延長(zhǎng)可使急性排斥反應(yīng)發(fā)病率增加，但目前未見(jiàn)到透析時(shí)間與PTDM的研究報(bào)道。但本研究樣本量較少，還需進(jìn)行大樣本量的研究。

本研究將腎臟來(lái)源作為一個(gè)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示無(wú)論是尸體腎還是親屬供腎在PTDM的發(fā)生中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前有小樣本量研究報(bào)道尸體腎移植后急性排斥發(fā)生率、SCr恢復(fù)正常時(shí)間高于親屬供腎［22］，但目前尚未查閱到腎源與PTDM發(fā)生相關(guān)性的報(bào)道。

小結(jié):術(shù)后使用FK506方案組和術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)以上危險(xiǎn)因素，采取切實(shí)有效的防治措施，對(duì)于降低PTDM的發(fā)生率具有重要意義。

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Post-transplantation diabetesmellitus and the risk factors

WANG Yingji1*，DIWenjia2*，SUN Qin1，YANG Hongji2，CHEN Ping11Department of endocrinology of the elderly，The Sichuan Provincial people's Hospital，Chengdu 610072，China
2Division of Transplantation，The Sichuan Provincial people's Hospital，Chengdu 610072，China
*WANG Yingji and DIWenjia are considered to be first authors

CHEN Ping(E-mail:apropring@yahoo．cn)

Objective:To investigate the incidence of renal post-transplantation diabetesmellitus(PTDM)in our hospital，to compare it with other correlated studies domestically and overseas，to screen the related risk factors and to provide data for individual therapy after transplantation．Methodology:One hundred fifty five patients，108males and 47 females，were

allogeneic renal transplant surgery from October 2007 to April 2011 in our hospital．Among them，128 patientswho accorded the research criteria were enrolled into this study，and divided into two groups according to whether or not being diagnosed as PTDM．51 patientswere assigned to the group of PTDM and 77 patientswere assigned to the group of none-PTDM(N-PTDM)．Their clinical data including:age，body mass index(BMI)，alcohol and tobacco history，family history，cholesterol，triglyceride，blood pressure，uric acid，whether if dialysis，the dialysis time，postoperative immunosuppressivemonitoring and acute rejection，etc．were collected abd compared．Results:The PTDM incidence of post renal transplantation was 39.8%in our hospital．There were no statistical differences between the two groups in age，sex，BMI，blood pressure，blood lipids，blood uric acid and other basic treatment before operation (P＞0.05)．Logistic regression analysis of single factor showed that the age，sex，BMI，blood pressure，blood fat，blood uric acid，and other factors had no correlation with PTDM(P＞0.05)．Whether if dialysis and the dialysis time also hadn't correlation with PTDM(P＞0.05)．The immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection weresignificantly associated with PTDM(P＜0.05)．Multi-factors unconditional Logistic stepwise regression analysis also showed that the immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection were significantly associated with PTDM(P＜0.05)．Conclusion:The immunosuppressive protocols using FK506 primarily and the acute rejection were independent risk factors of PTDM post renal transplantation．

renal transplantation post-transplantation diabetesmellitus risk factors

2014-07-21

(本文編輯 明潔)

四川省衛(wèi)生廳項(xiàng)目資助(080364)

1四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科(成都，610072);2器官移植中心;*王英吉和狄文佳共同第一作者

陳平(E-mail:apropring@yahoo．cn)

2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有