張麗華 張 炯 田 紅 梁 菊 章海濤 劉志紅

利伐沙班治療伴低抗凝血酶Ⅲ腎病綜合征患者靜脈血栓栓塞癥的療效

張麗華 張 炯 田 紅 梁 菊 章海濤 劉志紅

目的:觀察利伐沙班治療腎病綜合征(NS)伴低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)血癥患者血栓栓塞并發(fā)癥的臨床療效與安全性。方法:16例經(jīng)血管超聲、腎靜脈或肺動脈CT血管造影確診并發(fā)血栓栓塞癥的低AT-Ⅲ的NS患者，隨機分為利伐沙班組(8例):口服利伐沙班30 mg/d治療(早20 mg、晚10 mg，間隔12h);低分子肝素組(8例):皮下注射低分子肝素5 000 IU/12h治療?？偗煶?周，在隨訪基線(入組時)及第2、4周觀察記錄患者各項臨床指標及CT血管造影。主要療效終點為患者已有血栓消失或血栓體積縮小≥90%。次要指標包括:原有血栓擴大或新發(fā)血栓或深靜脈血栓脫落致新發(fā)肺栓塞;由肺動脈或靜脈血栓導(dǎo)致死亡;臨床嚴重出血并發(fā)癥;治療過程中血清AT-Ⅲ變化情況。結(jié)果:兩組各7例患者累積到達療效終點，其中利伐沙班組第2周達療效終點者5例，第4周達療效終點者2例;低分子肝素組則分別為4例和3例。兩組均無血栓加重及新發(fā)血栓情況發(fā)生，無臨床嚴重出血并發(fā)癥及死亡事件發(fā)生。利伐沙班組中所有患者在第2周血清AT-Ⅲ水平升至正常范圍。低分子肝素組中6例患者于第2周血清AT-Ⅲ升至正常范圍，2例患者于第4周時血清AT-Ⅲ升至正常。

結(jié)論:利伐沙班與低分子肝素治療伴低AT-Ⅲ血癥的NS并發(fā)的血栓栓塞癥的患者，療效及安全性相當，無明顯不良反應(yīng)。

腎病綜合征血栓抗凝血酶Ⅲ利伐沙班抗凝

血栓栓塞是腎病綜合征(NS)常見并發(fā)癥，嚴重時可危及生命。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平下降是NS患者高凝機制之一，有文獻報道AT-Ⅲ水平下降的NS患者靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險增加3～7倍［1］。目前用于NS抗凝藥物主要有華法林、低分子肝素，但是華法林的藥代動力學(xué)個體差異較大，需要定期監(jiān)測國際標準化比值(INR)，監(jiān)測條件差或依從性差的患者易出現(xiàn)抗凝不到位導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)或抗凝過量導(dǎo)致出血并發(fā)癥，而低分子肝素的抗凝作用需要依賴血漿AT-Ⅲ，對伴低AT-Ⅲ血癥的NS患者抗凝療效有限［2，3］，且需皮下注射用藥，臨床使用不便。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，通過直接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用，目前已廣泛用于血栓的抗凝治療，其優(yōu)勢在于起效不依賴AT-Ⅲ［4，5］。因此本文前瞻性探索觀察利伐沙班治療伴低AT-Ⅲ血癥的NS患者血栓栓塞并發(fā)癥的臨床療效與安全性，并與低分子肝素進行比較。

對象和方法

研究對象選擇2010年5月至2012年10月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院的患者。入選標準:(1)年齡18～65歲;(2)臨床表現(xiàn)為NS:24h尿蛋白定量＞3.5g，血清白蛋白(Alb)＜25 g/L;(3)低AT-Ⅲ血癥:血清AT-Ⅲ＜20 mg/dl;(4)確診血栓栓塞者:經(jīng)雙下肢血管超聲、腎靜脈和肺動脈CT血管造影檢查等明確深靜脈血栓或肺動脈栓塞;(5)簽署知情同意書。排除標準:(1)血清肌酐(SCr)≥265.2μmol/L，且估算的腎小球濾過率(eGFR)≤15 ml/(min·1.73m2);(2)有溶栓指征或下腔靜脈濾網(wǎng)植入指征者;(3)臨床有活動性出血或凝血功能異常的患者;(4)肝功能異?；颊撸缺蚬炔菝赋^正常上限2倍患者;(5)同時參加其他臨床試驗;(6)依從性差。本項研究經(jīng)過南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會同意，所有入組患者均簽署書面情同意書。研究符合赫爾辛基宣言和臨床試驗注意事項規(guī)定。

研究設(shè)計本項臨床試驗為單中心、前瞻、隨機、開放、對照性研究，按隨機數(shù)值表法采用隨機數(shù)表法，將患者隨機分入試驗組(利伐沙班治療組)和對照組(低分子肝素治療組)。治療方案:(1)利伐沙班(商品名拜瑞妥，拜耳公司生產(chǎn))治療組:利伐沙班30 mg/d(早8:00 20 mg，晚20:00 10 mg)，口服給藥;低分子肝素治療組:達肝素鈉(商品名法安明，輝瑞公司生產(chǎn))，5 000 IU皮下注射，1次/12h。如果第2周復(fù)查血栓消失，同時NS達緩解狀態(tài)，可停止抗凝治療。禁止合用其他抗凝劑，其他合并用藥包括原發(fā)病的治療方案不作限制。

資料收集

一般資料采集患者病史，記錄入選患者的年齡、性別，病程、原發(fā)病及既往用藥史。

實驗室指標記錄入組基線、隨訪第2周、第4周時患者24h尿蛋白定量、尿沉渣鏡下血尿;Alb、膽固醇(CH)、三酰甘油(TG)、SCr、血紅蛋白(Hb)、血小板。

凝血指標記錄入組基線、隨訪第2周、第4周時患者凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原、活化部分凝血酶時間(APTT)、D-二聚體。采用AT-Ⅲ試劑盒(Bechman Coulter)免疫速率比濁法定量檢測血漿AT-Ⅲ含量。

影像學(xué)檢查所有患者均在基線、第2周、第4周行雙下肢血管超聲及CT血管成像(雙腎靜脈及肺動脈血管造影)。采用64排雙源CT(德國西門子公司)Syngo MMWP(VE32B)工作站的Volume軟件，參考腫瘤體積標準WHO測量方法收集血栓形態(tài)學(xué)資料［6］。

療效終點

主要療效終點觀察4周內(nèi)累積血栓消失或體積縮小≥90%患者例數(shù)。

次要療效終點包括:(1)原有血栓擴大或新發(fā)血栓或深靜脈血栓脫落致新發(fā)肺栓塞;(2)由肺動脈或靜脈血栓導(dǎo)致死亡;(3)治療過程中血清AT-Ⅲ變化情況。

臨床指標定義

低AT-Ⅲ血癥血漿AT-Ⅲ含量＜20mg/dl［7，8］。

嚴重的出血事件位于重要臟器(腹膜后、顱內(nèi)、眼內(nèi)、椎管內(nèi))及空腔臟器出血(消化道、陰道等)，致死性出血或需要治療的非致死性出血;或Hb下降＞20 g/L，或者需要輸注＞2U全血或紅細胞懸液者。

臨床療效定義完全緩解:尿蛋白定量＜0.4 g/24h，SCr正常，Alb＞35 g/L。部分緩解:尿蛋白定量降至0.4～3.5 g/24h并且較基線下降＞50%，同時SCr穩(wěn)定(SCr變化＜25%)。無效:持續(xù)大量蛋白尿，不符合完全緩解及部分緩解標準。

統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料中正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)標準差表位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)軼和檢驗。組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié)果

一般資料16例患者隨機進入兩組，每組各8例，兩組各基線值均無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 兩組患者入組時基線資料比較

血栓分布特點利伐沙班組患者血栓分布如下:右腎靜脈、下腔靜脈及雙肺動脈血栓栓塞1例，雙腎靜脈、下腔靜脈及左肺動脈血栓栓塞1例，左腎靜脈、下腔靜脈及左肺動脈血栓栓塞1例，左腎靜脈及右肺動脈血栓栓塞1例，左肺動脈血栓栓塞2例，右肺動脈血栓栓塞2例;低分子肝素組患者:左腎靜脈及雙肺動脈血栓栓塞3例，左腎靜脈血栓1例，右腎靜脈血栓1例，右腎靜脈、下腔靜脈及雙肺動脈血栓栓塞1例，雙肺動脈血栓栓塞1例，左肺動脈血栓1例。平均每例患者有2處血栓。

抗凝治療療效抗凝治療后，每組均有7例患者累積到達療效終點。其中第2周達療效終點者利伐沙班組5例，低分子肝素組4例(P=0.614)。兩組均無血栓加重及新發(fā)血栓情況。

靜脈血栓癥患者抗凝療效利伐沙班組共5例患者并發(fā)深靜脈血栓;低分子肝素組共6例患者并發(fā)深靜脈血栓。兩組第2周達療效終點率(P= 0.74)及累積療效終點率(P=0.621)無統(tǒng)計學(xué)差異。

肺動脈血栓癥患者抗凝療效并發(fā)肺動脈血栓者利伐沙班組8例、低分子肝素組6例，兩組第2周達療效終點率(P=0.533)及累積達療效終點率(P=0.231)無顯著性差異。

兩組患者原發(fā)病治療療效及AT-Ⅲ變化情況利伐沙班組中所有患者在第2周血清AT-Ⅲ水平升至正常范圍。低分子肝素組中6例患者于第2周血清AT-Ⅲ升至正常范圍，2例患者于第4周時血清AT-Ⅲ升至正常(表2)。其中治療2周時，低分子肝素組中AT-Ⅲ低下的2例患者均未達療效終點，其中1例患者第4周仍未達療效終點。兩組中第4周未達療效終點的患者原發(fā)病均治療無效。

表2 兩組患者原發(fā)病治療療效及AT-Ⅲ的變化

不良事件發(fā)生兩組患者均無臨床嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生。利伐沙班組中發(fā)生皮膚淤斑1例、口腔內(nèi)血泡1例，低分子肝素組中發(fā)生皮膚淤斑者3例。

討論

血栓栓塞癥包括深靜脈血栓及肺動脈栓塞，是一種臨床常見病，嚴重者可危及患者生命。文獻報道NS患者靜脈血栓栓塞發(fā)生率高達40%［9］。NS患者大量蛋白尿、低蛋白血癥導(dǎo)致大量小分子抗凝物質(zhì)丟失，而肝臟合成代償增強，大分子凝血因子增多，纖維蛋白原和血小板合成增加是其血液高凝、血栓形成的主要原因［10，11］。AT-Ⅲ為絲氨酸蛋白酶抑制劑，共價結(jié)合并滅活凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制內(nèi)源性、外源性及共同凝血途徑，是血液中重要的抗凝物質(zhì)。生理作用下，AT-Ⅲ的抗凝作用緩慢而有效，與肝素戊聚糖結(jié)合后構(gòu)象改變，抗凝作用放大1 000倍以上。AT-Ⅲ分子量、電荷與白蛋白相似，NS時大量蛋白尿時同時合并AT-Ⅲ的丟失，有文獻報道AT-Ⅲ缺乏率在NS中達40%～80%［12］。血漿AT-Ⅲ降低，減弱肝素的抗凝作用，導(dǎo)致肝素抵抗，即需要比常規(guī)更多的用量才能達到APTT的治療目標值［13，14］。

利伐沙班作為直接Ⅹa因子抑制劑的代表，相較于傳統(tǒng)抗凝藥低分子肝素及華法林，具有口服使用簡便、劑量固定、無需凝血功能監(jiān)測、受食物藥物影響小、不依賴AT-Ⅲ起效等優(yōu)勢［15］，是治療及預(yù)防靜脈血栓栓塞的理想用藥。在骨科、急性冠脈綜合征的預(yù)防性抗凝及不明原因所致的血栓栓塞癥的抗凝治療中，單藥利伐沙班治療急性深靜脈血栓與標準治療(低分子肝素聯(lián)合華法林)療效相當［16－19］。以上研究中的患者血漿AT-Ⅲ含量均正常，目前尚無關(guān)于利伐沙班治療伴低AT-Ⅲ血癥的NS并發(fā)血栓栓塞癥的報道。

本研究觀察利伐沙班治療8例伴低AT-Ⅲ血癥的NS并發(fā)血栓栓塞癥的患者，隨訪中無靜脈血栓栓塞加重及新發(fā)血栓情況發(fā)生，治療2周累積達療效終點患者5例，治療4周累積到達療效終點患者達7例，低分子肝素組分別為4例和7例。兩組患者均無嚴重重要臟器大出血事件發(fā)生，僅少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚黏膜的淤斑。由此可見，利伐沙班治療NS并發(fā)的血栓栓塞療效及安全性肯定，與低分子肝素相當。利伐沙班與低分子肝素區(qū)別之一在于利伐沙班起效不依賴于AT-Ⅲ、而低分子肝素需依賴AT-Ⅲ起作用。因此從理論上講，在低AT-Ⅲ血癥的情況下，利伐沙班抗凝療效要強于低分子肝素。本試驗研究結(jié)果與理論設(shè)想不一致，考慮與患者AT-Ⅲ水平非持續(xù)低下有關(guān)。利伐沙班組所有患者(8/8)、低分子肝素組多數(shù)患者(6/8)于治療的第2周AT-Ⅲ即恢復(fù)正常，第4周時所有患者AT-Ⅲ均恢復(fù)正常，從而使兩種抗凝藥不是在持續(xù)AT-Ⅲ低下的情況下發(fā)揮抗凝作用。AT-Ⅲ迅速恢復(fù)考慮與NS緩解、接受激素治療有關(guān)。

本研究雖然顯示兩組累積療效終點發(fā)生率相同，但第2周時利伐沙班組達療效終點率(5/8)要高于低分子肝素組(4/8)，似乎提示著在AT-Ⅲ水平相對低下的情況下利伐沙班的抗凝療效要優(yōu)于低分子肝素。此外，第2周時，低分子肝素組中2例AT-Ⅲ低下的患者均未達療效終點，可能說明AT-Ⅲ低下情況下低分子肝素抗凝效果有所減弱。但由于本項試驗入組患者較少，未得出預(yù)期統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。我們建議在伴低AT-Ⅲ血癥的NS患者，可考慮利伐沙班抗凝治療。

Bellomo等［20］統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)76.2%的血栓事件發(fā)生NS起病前6個月內(nèi)，Mahmoodi等［21］觀察隨訪17.3年發(fā)現(xiàn)，NS發(fā)病前6個月靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率為9.85%，是平均年發(fā)病率的9.7倍。李世軍等［22］報道的膜性腎病并發(fā)靜脈血栓栓塞時腎病病程平均為3.5月［22］。本研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班組血栓事件距離近期腎病發(fā)作時間平均為1.0月，低分子肝素組為2.93月。由此可見血栓事件發(fā)生主要集中在NS發(fā)作的前數(shù)月內(nèi)，因此，有學(xué)者建議持續(xù)NS患者前6個月需預(yù)防性抗凝治療［23］。

小結(jié):本研究首次觀察及發(fā)現(xiàn)利伐沙班治療伴低AT-Ⅲ血癥的NS患者血栓栓塞癥有較好的療效及安全性，并且提示其在AT-Ⅲ持續(xù)低下的患者較低分子肝素有治療上的優(yōu)勢。本試驗不足之處在于樣本量少及患者AT-Ⅲ水平非持續(xù)低下，但利伐沙班作為一種口服直接Ⅹa因子抑制劑，其在難治性NS中抗凝療效值得進一步觀察研究。

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Rivaroxaban in the treatment of nephrotic patientsw ith thromboembolism

ZHANG Lihua，ZHANG Jiong，TIAN Hong，LIANG Ju，ZHANG Haitao，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

LIU Zhihong(E-mail:liuzhihong@nju．edu．cn);ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163．com)

Objective:To evaluate the effectand safety of rivaroxaban in treating thromboembolism with low AT-Ⅲnephrotic syndrome(NS)．Methodology:A total of sixteen patients with AT-Ⅲ-deficiency NSwere diagnosed with the complications of thromboembolism by vascular ultrasound，renal venous or pulmonary artery computed tomography angiography(CTA)．They were random ly divided into two groups:rivaroxaban group treated with rivaroxaban 30 mg per day (n=8)and Low Molecular Heparin(LWMH)group injected with LWMH 5 000 IU per 12 hours(n=8)．All clinical data were collected at baseline，the 2nd and 4th week．All patients reexamined CTA at 2nd week，if thrombus didn＇t deflate obviously，the patientswould do CTA at4th week again．The primary curative effect endpointwas thrombus disappearing or volume of thrombuswas reduced by 90%ormore．Results:In rivaroxaban group，5 patients and 2 patients reached the primary endpoint at the 2nd and 4th week respectively．In LWMH group，4 patients and 3 patients reached the primary endpoint at the 2nd and 4th week respectively．But the accumulative total incidence of primary endpoint of the two groups was both 7．There was no severe hemorrhage in two groups．Conclusion:The effect and safety of rivaroxaban in treating thromboembolism with low AT-ⅢNSwas affirmative．

nephrotic syndrome thromboembolism AT-Ⅲrivaroxaban anticoagulation

2014-07-24

(本文編輯 律舟 莫非)

國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科博士研究生(張麗華)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju．edu．cn);章海濤(E-mail:htzhang163@163．com)

2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有